高度脂溶性钙离子拮抗剂在高血压、动脉硬化中的应用-孙宁玲.ppt
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1、高度脂溶性钙离子拮抗剂 在高血压、动脉硬化中的应用 北京大学人民医院 孙宁玲,高血压的进展,2000全球死亡率: 高血压对其他危险因素的影响,高死亡率, 发展中地区,低死亡率 发展中地区,发达地区,高血压 (BP),吸烟,高胆固醇,低体重,性别为男性,高体重指数,少动生活方式,饮酒,室内环境污染,缺铁,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,死亡率分布 (In thousands; total 55,861,000),Adapted from Ezzati et al, Lancet, 2002.,高血压患者心血管事件危险性增高,弗明翰心脏研究 -
2、高血压与正常血压的心血管事件危险性 (患者年龄35-64岁,随 访36年),Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2,冠脉疾病,中风,外周血管疾病,心衰,Biennial Age-Adjusted Rate per 1000,Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.,高血压及动脉硬化 参与 心血管事件的发生,高血压与动脉硬化是相联的,a,Hypertension,Other factors - hypercholester
3、olaemia - glucose intolerance etc.,Atherosclerosis,Coagulation factors,Clinical events of CHD - angina - infarction - sudden death,(very late stage),Relationship between hypertension, atherosclerosis and cardiovascular events,a,Hypertension,出血性卒中,Atherosclerosis,缺血性 卒中,其他致 动脉硬化因素,血栓,心绞痛/心肌梗死,a,高血压是动
4、脉硬化的启动因素,动脉粥样硬化的进展过程与高血压有关,LDL Oxidised LDL,动脉壁损伤 细胞粘附于内皮表面,内皮功能失调 使内皮渗透性增加,生长因子 eg. PDGF, FGF, TGF-b,平滑肌细胞增殖,高血压,高血压,高血压,高血压怎样导致动脉硬化: haemodynamic factors,a,Internal Carotid,External Carotid,Flow Divider,Common Carotid Artery,Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis),a,平滑肌细胞增殖.,迁移至内
5、皮下,高血压,高血压怎样导致动脉硬化: mechanical factors,a,内皮损伤,High BP,Lipids/free radicals,渗透性增加,内皮的收缩因子(内皮素)占优,Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis),a,(Per-) Oxidation,吞噬细胞增殖,Esterification,(脂化作用),炎症与动脉粥样硬化形成及演变,正常 黏附 侵润 剥落,内皮细胞,平滑肌细胞,CAMs,基质,泡沫细胞,T淋巴细胞,激活的巨核细胞,组织因子 栓塞 MMPs 基质降解,高血压,L-NMMA = NG
6、 monomethyl L-arginine monoacetate. John and Schmieder. J Hypertens. 2000;18:363-374.,Gene expression,G,Endothelial Cell,L-Arginine,L-NMMA,eNOS,Ca2+ calmodulin,Acetylcholine,Substance P,Bradykinin,2-agonists,pathway,L-Arginine,NO,Soluble guanylate cyclase,cGMP,Endothelium-dependent vasodilation,Smoo
7、th Muscle Cell,Endothelium-Dependent Vasodilation: L-ArginineNitric Oxide Pathway,Endothelial injury,Removal of endothelial cells,Cytokines and growth factors,Cell adhesion molecules,Endothelial repair,Incorporation of endothelial progenitor cells,Cytokines and growth factors,Cell adhesion molecules
8、,Adapted from Omoigui and Dzau. J Vasc Med Biol. 1991;3:382-391.,高血压是内皮功能 不良的重要原因 并导致血管组织 结构的病变,Abnormal Endothelium,Vasocon- striction,Platelet/ leukocyte adhesion,SMC migration and growth,Lipid deposition Clearance,高血压,糖尿病,Dysfunction,血脂紊乱,既往研究发现: 积极降脂治疗可以改善内皮 功能,降低预后事件,Effects of Lipid-Lowering T
9、herapy on Endothelial Function in CHD Patients,Treasure et al. N Engl J Med. 1995;332:481-487.,Change in Diameter (%),30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,Initial,Follow-up,Placebo Group,Initial,Follow-up,Lovastatin Group,Dilation,Constriction,Acetylcholine Challenge,Effect of Aggressive Lipid Lowering on
10、 Carotid IMT in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: ASAP,Smilde et al. Lancet. 2001;357:577-581.,Change in IMT (mm),0.09,0.07,0.05,0.03,0.01,-0.01,-0.03,-0.05,-0.07,-0.09,0,1,2,Atorvastatin 80 mg (n=160),Years,Baseline LDL,8.33 mmol/L,Overview of Statin Trials,AF/TexCAPS 6605 -24%,4S 4444 -3
11、5%,LIPID 9014 -25%,CARE 4159 -28%,WOS 6595 -20%,Trial N LDL,% Reduction Major Coronary Events,Secondary,Primary,*P.001; P=.002 LaRosa et al. JAMA. 1999;282:2340-2346.,-38*,-25*,-25,-31*,-38*,结 论,积极的降脂治疗可以改善内皮功能 积极的降脂治疗可以改善动脉硬化及中间终点 积极降脂治疗可以改善预后终点,降压治疗是否可以改善预后? 降压治疗是否有改善内皮功能的作用? 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果?,
12、问题的提出:,Reduction of events with antihypertensive therapy,a,a,20-25%,35-45%,Antihypertensive therapy,CHF,Stroke,MI,-20,-0,-40,-60,50%,2003 JNC7,钙离子在高血压及动脉硬化中的作用,a,a,Ca,+,Calciumions,1)内皮细胞(内皮素) 2) 血管平滑肌细胞 3) 巨噬/泡沫细胞 4) LDL/胆固醇代谢,钙离子拮抗剂是否能过阻断这些过程?,降压治疗(CCB)是否可以改善预后 降压治疗(CCB)是否有改善内皮功能的作用? 什么样降压药物具有较好的抗
13、动脉硬化效果?,回答提出的问题,CCBs 在动脉硬化中的临床试验,Jukema J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:42530. Lichtlen P, et al. Lancet 1990;335:110913. Pitt B, et al. Circulation 2000;102:150310.,结果已经发表在11月8日的 Lancet 2003,362:1527-35. 荟萃 29个随机试验 162,341例患者 700,000余次的病人年,降压治疗试验协作研究组 (ABPL)第二轮分析,ABPL 试验(血压的差异与事件的关系
14、) 活性药物 vs plac,mmHg 差异 ACEI / plac ( -5 / -2 ) CCB / plac ( - 8 / - 4 ),R R R R 总死亡率 0.80 0.89 CVD死亡 0.80 0.78 CVD事件 0.72 0.82 脑卒中 0.72 0.62 冠心病 0.80 0.78 心力衰竭 0.82 1.21,ABPL 试验(血压的差异与事件的关系) 活性药物 vs 活性药物,mmHg 差异 ACEI CCB ACEI D / BB (+ / 0 ) D/BB (+1/ 0 ) CCB (+1 / +1 ),R R R R R R 总死亡率 1.00 0.99 1.
15、04 CVD死亡 1.03 1.05 1.03 CVD事件 1.02 1.04 0.97 脑卒中 1.09 0.93 1.12 冠心病 0.98 1.01 0.96 心力衰竭 1.07 1.33 0.82,卒 中 不同活性药的比较,随机治疗,ACEI vs D/BB CA vs D/BB ACEI vs CA,试验数,6 9 6,病例数,47449 68467 25767,(mmHg),0/2 0/0 1/1,0.5 1.0 2.0,RR (95% CI),1.09(1.00, 1.18 0.93(0.86, 1.01 1.12(1.01, 1.25,Relative Risk,前者更好,后者
16、更好,第二轮分析,ABPL,降压治疗(CCB)是否可以改善预后? 降压治疗(CCB)能够改善内皮功能 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果?,回答提出的问题,Circulating endothelial progenitor cells are derived from bone marrow,EPC: endothelial progenitor cell,EPC,Smooth muscle,Endothelium,Coronary artery,Bone marrow,EPC migration,EPC,Bone marrow,EPC incorporation,EPC: endoth
17、elial progenitor cell,心血管危险因素是与内皮原细胞数量的减少及不同有关,Endothelial progenitor cells (colony-forming units),5,0,5,10,15,Framingham risk score,0,20,40,60,30,50,70,10,20,p=0.001, r= 0.47,Hill J et al. N Engl J Med 2003,内皮功能改善与内皮源性细胞数量加有关,Endothelial progenitor cells (colony-forming units),0,2,4,6,8,Change in b
18、rachial reactivity (%),0,20,40,60,30,50,70,10,16,10,12,14,Hill J et al. N Engl J Med 2003,p=0.001, r= 0.59,EPC: endothelial progenitor cell,TREND: Endothelial Function and ACE Inhibition,*P.0003 for quinapril vs placebo. Mancini et al. Circulation. 1996;94:258-265.,P=.002 overall,Net Change (%) in T
19、arget Segment Response After 6 Months,Acetylcholine Dose (mol/L),10-6,10-4,*,Placebo,Quinapril,*,NO Production From Human Coronary Microvessels: Amlodipine and Ramiprilat,Zhang et al. Am J Cardiol. 1999;84:27L-33L.,Change in Nitrite (pmol/mg),Concentration (log),Amlodipine,*,*,*,*,*,*,*,Ramiprilat,*
20、P.01 vs control,Brovkovych V et al. Hypertension 2001,Nifedipine preserves NO concentration stimulates NO release,Electrochemical sensor,0.01 0.1 1 10 100 1,000,240,120,40,0,80,200,160,NO release (nmol/L),Nifedipine (nmol/L),Loke et al. Hypertension. 1999;34:563-567; Zhang et al. J Pharmacol Exp The
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