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1、,高血压合并血脂异常的治疗,解放军总医院 叶平,2006年中国人群死因顺位,2006年中国卫生事业发展情况统计公报,中华人民共和国卫生部疾病预防控制中心 http:/ D. Lancet. 2006; 367: 1745,中国心血管疾病流行趋势,冠心病和脑卒中将成为心血管疾病中的主要原因,流行病学资料证实:我国人群的心血管病发病特点为:脑卒中高发,且是冠心病的2倍左右 缺血性心脑血管疾病(ICVD) =缺血性心脏病+缺血性脑卒中,中国人群的心血管病发病特点,Chin J. Cardiol. 2004; 32(2),冠心病:多重危险因素的综合危险,患心血管病的危险性不仅取决于个体具有某一危险因素
2、的严重程度,而且更取决于个体同时具有危险因素的数目称之为多重危险因素的综合危险。,中国成人血脂异常防治指南。2007年,中国心血管病报告 2006,每年新增高血压患者1000万,2006年中国高血压人数2亿,高血压是我国严重的公共卫生问题,高血压是中国人群心血管病的第1位危险因素,武阳丰等,中华流行病学杂志 2004年10月第25卷第10期,高血压患者动脉粥样硬化发生率更高,北京石景山区1198名居民(43-73岁):横断面调查。以颈动脉内膜中膜厚度(IMT)为指标,评价不同血压类型人群的AS危险性。,理想血压,1期高血压,2期高血压,3期高血压,OR值,1,1.7,2.3,2.1,1,1.6
3、,1.7,3.9,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,男性,女性,1,1.7,2.3,2.1,1,1.6,1.7,3.9,高血压-冠心病的主要危险因素,Shurtleff D. 1974;US DHEW, Pub no (NIH) 74-599, sec 30; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,心血管病可能性 (1000s),年龄,40,50,60,70,Framingham 研究 (N=5209),男性收缩压 (mmHg),-52%,-38%,-21%,-16%,卒中,心衰,CVD死亡,CHD事件,收缩压降低10-12mmHg
4、或舒张压降低5-6mmHg,风险降低 (%),Collins and Peto, 1994,单纯降压治疗:心衰/卒中的获益显著, 但冠心病的获益存在瓶颈,对17项高血压随机对照研究的荟萃分析(N47,667名),缺血性心脏病的死亡率和常规总胆固醇水平 (61个研究,892,337 例次,11,600,000 例-年,33744例死亡),80-89 15% risk,70-79 18% risk,60-69 28% risk,50-59 42% risk,40-49 56% risk,年龄 总胆固醇下降1 mmol/L ,Usual total cholesterol (mmol/L),Haza
5、rd ratio (floating absolute risks & 95% CI),Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2007;Oct. 1, 370:1829,高血压促进动脉粥样硬化的进展,LDL Oxidised LDL,动脉壁损伤后细胞粘附于内皮表面,内皮功能失调、渗透性增加,生长因子 eg. PDGF, FGF, TGF-b,平滑肌细胞增殖,LDL致动脉粥样硬化 HDL抗动脉粥样硬化,黏附分子,内膜,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,被修饰的 LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附
6、因子的表达,HDL 促进胆固醇逆向转运,单核细胞,Kannel WB. Importance of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Genest J, Koiw E, Otto K, eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1977:888-910.,上述危险是与如下的基线风险相比:40岁男性不吸烟者,总胆固醇185 mg/dL (4.7 mmol/L),收缩压 1
7、20 mm Hg,无葡萄糖耐量减低, 心电图显示无左室肥厚, 8年内得心血管病的几率为 15/1000 (1.5%),.,随着心血管危险因素增加, -发生冠心病危险成倍增加,X3.5,X2.8,X4,血脂异常 总胆固醇 260 mg/dL (6.72 mmol/L) X2.3,高血压 收缩压 150 mm Hg X1.5,糖尿病 X1.8,X6.2,X2.8,X4,胆固醇与收缩压 对冠心病死亡危险的协同作用,Neaton JD, et al. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.,142+,125-131,182,182-202,203-220,221-244,胆固
8、醇 (mg/dL),收缩压 (mm Hg),118,118-124,132-141,34,21,13,6,23,12,8,10,6,18,11,9,6,4,17,8,8,6,3,冠心病死亡 /10,000 病人年,245+,14,5,6,3,12,17,N=316,099,高血压患者的高胆固醇血症发生率高,MacMahon SW, et al. Arteriosclerosis. 1985;5:391-396.,TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL) 的患者 %,高血压定义为 BP 150/95 mm Hg,有2种心血管病危险因素的35-64岁中国人群组合构成,1=高血压 2=血脂
9、异常 3=糖代谢异常 4=肥胖 5=吸烟,28%,17%,16%,10%,8%,6%,5%,5%,4%,2%,血脂异常+吸烟,高血压+血脂异常,高血压+吸烟,血脂异常+糖代谢异常,胰岛素抵抗 中心型肥胖,凝血机制改变 Fibrinogen PAI-1 Blood viscosity,肾脏改变 微量白蛋白尿 尿酸,炎症 CRP+ Other markers,内皮功能障碍,血脂异常 LDL-C; TG; TC HDL-C,高血压 SBP/DBP,高血脂与高血压相关的机制共同发病土壤,高血脂与高血压相关的机制,高胆固醇血症诱导AT1表达增加,Nickenig G, et al. Circulatio
10、n. 1999; 100: 2131,高血压增加血管壁的脂质沉积,Sposito AC, et al. Eur Heart J Suppl. 2004; 6: G8,“Attention should be moved from knowing ones BP and cholesterol concentrations to knowing ones absolute CV risk and its determinants.” J. Emberson et al and Jackson et al,Emberson J et al. Eur Heart J. 2004;25:484-491
11、. Jackson R et al. Lancet. 2005;365:434-441.,同时控制血压及调整血脂异常使患者更大获益,控制血脂水平有利于血压的控制 -改善内皮功能,Messerlli FH, et al. J Clin Hypertens (Greenwich), 2006; 8(8):571,荟萃分析: 降压抗AS能实现更多心血管保护,BMJ. 2003;326:1419,降压药,他汀,阿司匹林,叶酸,总计,缺血性心脏病风险降低(%),46%,61%,32%,16%,88%,其中他汀的获益最显著!,他汀临床研究中高血压患者的研究结果,HPS研究:高血压患者应用辛伐他汀治疗益处与
12、无高血压患者相同,Lancet. 2002; 3607-22,欧洲最大的高血压研究:ASCOT,GITS=gastrointestinal therapeutic system. Adapted from Sever PS et al, for the ASCOT Investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147. Sever PS et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-1158. Dahlf B et al, for the ASCOT Investigators. Lan
13、cet. 2005;366:895-906.,n=5137 安慰剂,n=5168 阿托伐他汀 10 mg,TC 6.5 mmol/L 250 mg/dL,(TC 6.5 mmol/L 250 mg/dL) (n=10,305) 随机双盲,LLA,阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致,收缩压 (mm Hg),舒张压 (mm Hg),基线164/95 治疗后138/80,LLA 结束,LLA 结束,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,降低 36%,冠心病死亡和非致死性心肌梗死降低,HR = 0.64 (0.50-0.83),阿托伐他汀 事件数 100 安
14、慰剂 事件数 154,p=0.0005,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异, 降脂部分比计划提前近2年结束,年,降低 27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,阿托伐他汀 事件数 89 安慰剂 事件数 121,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,脑卒中显著降低,阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束,高血压患者同时降血压、降胆固醇可显著获益,降压治疗,阿伐他汀10mg 降脂治疗,40% 脑卒中,16% 冠心病,27% 脑
15、卒中,36% 冠心病,T = 降压治疗,C = 对照,非致死事件,致死事件,T,C,T,C,T,C,T,C,140,255,502,602,403,637,458,533,827,1041,794,809,病人数,0,200,400,600,800,1000,1200,对比下降%,脑卒中 39%,冠心病 16%,血管死亡 21%,所有其它死亡 2%,MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147.,降压治疗对心脑血管事件的作用,ASCOT降脂分支: 亚组分析 22
16、设计 主要终点: 非致死性心肌梗死及致死性冠心病,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,Years,Cumulative incidence (%),阿托伐他汀 安慰剂,53%,氨氯地平为基础的治疗方案,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,Years,Cumulative incidence (%),阿托伐他汀 安慰剂,16%,阿替洛尔为基础的治疗方案,HR=0.84 (0.60 - 1.17) p=0.30,HR=0.47 (0.32 - 0.69) p0.0
17、01,Sever P, et al. Eur Heart J 2006;27:2982-8.,相同的降胆固醇治疗,不同的降压方案,其获益是不同的,提示:新型降压药物联合应用他汀将成为治疗高血压的现代策略,ASCOT降脂分支:不同的高血压综合危险控制策略, 其获益是不同的,发生率/1000病人/年,提示:联合应用他汀的高血压综合危险控制策略将成为治疗高血压的现代策略,血脂康对高血压患者脉压的影响,注:与治疗前相比 P 0.05; P 0.01,血脂康1.2g /天 +尼非地平20mg /d 24W,安慰剂+尼非地平20mg /d 24W,注:与治疗前相比 P 0.01,治疗组,对照组,中华内科杂
18、志,2006(45):811-814,血脂康改善高血压患者左室舒张功能,J Alter Comp lMed, 2009; 15: 719,*,*,Em/Am比值,与安慰剂组相比*P0.01, * *P0.05,*,Em/Am比值:心肌舒张早期和晚期速度之比。,血脂康对高血压患者血压达标率的影响,治疗组:血脂康1.2g/d+硝苯地平40mg/d;对照组:安慰剂+硝苯地平40mg/d 24w 血压达标标准:140/90mmHg,中华心血管病杂志.2006(34):886-889,血压达标病例,两组达标率比较P 0.01,血中2-M水平 (g/ml),时间,*,# #,*,# #,时间,*,#,尿中
19、1-M水平(g/ml),与基线相比,&P=0.05 ,#P0.05, #P0.01; 与安慰剂组相比* P0.05, *P0.01,Journal of Human Hypertension,2009; 23(1):72-4,血脂康降低高血压患者血、尿微球蛋白水平,高血压合并血脂异常的治疗,排除继发性因素,如: 糖尿病 肾脏疾病(包括肾动脉狭窄) 甲状腺功能低下 慢性阻塞性肝病(如原发性胆汁硬化) 肥胖症 酒精中毒 胰腺炎 痛风等,WHO“维多利亚宣言”(1992) 健康四大基石:,合理饮食 适量运动 戒烟限酒 心理平衡,非药物治疗为基础,伴有血脂异常患者降压药物的选择,对于血脂代谢具有有利作
20、用:1-受体阻滞剂 对于脂代谢具有中性影响:CCB类、ACEI类及ARB类药物。(包括安体舒通、吲哒帕胺) 加重血脂异常的药物:非选择性-受体阻滞剂和大剂量的1-受体阻滞剂及利尿剂,根据危险分层 降脂治疗 ATP补充说明要点,中等高危(2个以上的危险因素,10年冠心病风险1020)的患者,推荐的LDL-C目标是130mg/dL,但是将目标值定为100mg/dL也是一种治疗的选择 病人基线LDL-C在100到129mg/dL之间时,可应用后一种目标值,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,2007 ESH/ESH高血压指南 关于高血压患者相关风险因素
21、的治疗,降脂治疗 所有高血压患者,若伴有已发心血管疾病或2型糖尿病,应考虑使用他汀控制总胆固醇和LDL-C (TC4.5mmol/L, LDL-C2.59mmol/L) 患者虽无心血管疾病,但属于心血管病高危患者,则不论其基线总胆固醇或LDL-C是否升高,均应考虑进行他汀治疗,心血管病综合危险评估,按照有无冠心病及其等危症、有无高血压、其他心血管危险因素的多少,结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险,中国成人血脂异常防治指南。2007年,中国成人血脂异常防治指南 心血管病综合危险评估:,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,中国成人
22、血脂异常防治指南。2007年,中国成人血脂异常防治指南,高血压相当三个缺血性心血管病危险因素 -如LDL-C 160mg/dl, 属中危 -如LDL-C 130-159mg/dl,有另一危险因素,属中危 中危患者LDL-C3.37mmol/l(130mg/dl) 高血压相当三个缺血性心血管病危险因素 -如LDL-C 160mg/dl,有另一危险因素,属高危 高危患者LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl),中国成人血脂异常防治指南。2007年,高血压中危、高危患者: LDL-C目标值:130mg/dl或100mg/dl,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 20
23、07; 35: 390-413.,中国成人血脂异常防治指南。2007年,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,危险因素,高血压,血脂异常,吸烟,肥胖,家族史,高血糖,年龄,不可改变的RF,可改变的RF,促动粥因子,炎症介质,LDL,尼古丁,FAA,糖基化产物,动脉粥样硬化,内皮受损,炎症反应,脂质氧化/沉积,联系AS病理机制:他汀是抗AS的基石,孤立地控制单个危险因素,尽管有助于降低 AS严重程度,但因为血管损伤已经存在, 所以不能提供最本质的保护; 他汀是抗AS的基石,他汀通过降脂和降脂外作用抗动脉粥样硬化,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F., 血小板活化, 血凝, 内皮祖细胞数目, 胶原的作用, 金属基质蛋白酶, AT1 受体, 血管平滑肌细胞增殖, 内皮素, 巨噬细胞, 炎症, 免疫调节, 内皮功能, 活性氧, NO 生物活性, LDL-C,总 结,高血压及血脂异常是贯穿所有心血管事件可变性的风险因素 充分重视对高血压患者心血管病危险的综合评估,同时干预血压与血脂,有效防治心血管事件,构筑防治心血管事件的全面防线,谢谢!,
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