黄永麟 ACEI、ARB的临床应用.ppt
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1、ACEI、ARB的临床应用,黄永麟,RAAS作用机制,血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II,替代途径,非ACE (紧张肽、胃促胰酶等),AT1受体,AT2受体,缓激肽 无活性片断,x,x,x,: 肾素抑制剂,:ACEI,:AIIA,血管紧张素 II 的形成,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素 II,血管紧张素 II 受体,肾素,ACE,羧基组织蛋白酶 G 糜蛋白酶,组织型纤维蛋白溶酶原活化剂 羧基组织蛋白酶 G 5-羟色胺,旁路途径*,*The clinical significance of alternate pathways is unknown Dzau et al.
2、J Hypertens 1993;11:S1318,异常的血管收缩,激活SNS, 醛固酮, 血管加压素,肌细胞增生,血管 平滑肌增生, 胶原,重构, PAI-1/ 血栓形成,血小板聚集,超氧化产物, 内皮素,Ang II,血管紧张素 II的有害作用,Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645. Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.,氧化应激,内皮功能紊乱与平滑肌激活,内皮素 儿茶酚胺, NO 组织介质 组织ACE Ang,生长因子 细胞因子、基质,蛋
3、白质水解 炎症,VCAM/ICAM 细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,LDL、BP、糖尿病、吸烟,血管紧张素II在血管疾病中的作用,危险因子,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:160
4、51612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440
5、; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压 MI,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素导致靶器官损害,ACEI 制剂的分类,依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。,卡托普利、苯那 普利、佐芬普利等。,福辛普利等。,ACEI的双系统保护作用,ACEI同时作用于RAS和KKS, 发挥双系统保护作用,双系统激活理论,RAS系统,水钠储留和血管张力增大,血压升高,激肽释放酶-激
6、肽系统,激活,激活,缓激肽合成增多,血管扩张&尿钠排泄增多,ACEI对心衰的有利作用中,缓激肽作用的加强可能和AII作用 的抑制同样重要,实验性心衰模型 ACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用AII受体拮抗剂时见到。 同时给予激肽拮抗剂,此种ACE拮抗剂的有利作用即被对消。 临床应用ACEI长期治疗,虽不能使AII持续降低,但仍能产生长期效益。,传统认识的RAS系统及阻断途径,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,RAS系统全貌,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,
7、Ang-(1-7),血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用 作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂:D-AlaAng-(1-7) 特异性受体: AT(1-7)受体,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,Ang-(1-7)的代谢途径,肽链内切酶,Ang I (10肽),Ang-(1-7),Ang-(1-7),Ang-(1-5),来源:,降解:,ACE,Joseph L, et al.
8、 Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径,ACE,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管舒张 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,?,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI,Ang-
9、(1-7)对组织、器官的保护作用,增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 通过抑制ACE,升高缓激肽水平,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)小结,是血管紧张素家族重要成员之一 来源于Ang I, 被ACE降解失活,反过来又可抑制ACE活性 ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高 有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 与缓激肽(BK)在血管保护方面有协同作用,ACEI 的作用,在长期给药期间,血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要,而ACE在不同组织中的(如血管、心脏、肾脏)抑制作用十
10、分重要。即使连续使用长达数年,ACEI依然持续、平稳降低血压 所有ACEI作用机制相同,它们的作用可归为类效应。然而各个ACEI与组织的亲和力不同,药代动力学特性不同,从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。 现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 贝那普利拉、洛汀新 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利,组织 洛汀新 、贝那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(su
11、ppl):1L-20L,危险因素,糖尿病,高血压,动脉粥样硬化,与左室肥厚,心肌梗死,重塑,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期心脏病与死亡,死亡,Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,GISSI-3 ISIS-4,AIRE SAVE SOLVD-预防组 TRACE,SOLVD-治疗组,CONSENSUS,HOPE EUROPA PEACE QUIET,ALLHAT ANBP2 INVEST,ACEI全面干预心血管事件链,LVD,醛固酮拮抗剂,强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性
12、肾病,预防中风复发,Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72.,JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,心梗后ACEI显著降低总死亡率,n=2231,n=2006,n=1749,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,死亡率 (%),P=0.019,19%,安慰剂,ACEI,P=0.002,27%,p=0.001,24%,心梗后316天开始治疗,Lancet 1993; 342:821-828. N Engl J Med 1992; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 33
13、3:1670-1676.,ACEI使冠心病危险下降20,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64,相对危险度,0.5,1.0,2.0,n,ACEI更好,安慰剂更好,RR (95% CI),0.81 (0.72-0.91),HOPE 459 4645 570 4652,0.69 (0.42-1.13),PART II 24 308 35 309,0.88 (0.61-1.29),QUIET 48 878 54 872,0.62 (0.26-1.47),SCAT 8 22
14、9 13 231,0.80 (0.72-0.89),平均 (p homog=0.81),n,ACEI 组事件,安慰剂 组事件,ACEI 对心力衰竭的治疗,舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷 抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌细胞钙离子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构 诱导心钠素(ANP) 的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的改变 维持血钾水平 调节纤溶酶原激活剂抑制剂21 ,改善内皮功能和延缓左室重构,从而改善心功能(某些种类的ACEI),P = 0.019,LVES容积,mL,4 个月,基线,12 个月,4,0, 4,
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