治疗药物监测与临床合理用药的方案设计.ppt
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1、第二章 治疗药物监测与临床合理用药的方案设计,教学要求,掌握: 1.血药浓度的概念和相关理念; 2.治疗药物监测的实施方法; 3.结果解释的程序; 4.给药方案设计。 熟悉: 实施治疗药物监测的指征和原则。 了解: 血药浓度测定方法。,第一节 血药浓度,一、概 述,1. 血药浓度:是指用各种方式给药后原药及其代谢物在血浆或血清中的浓度。,2. 血药浓度与个体化给药 美国学者:Brodie 时 间:1967年 地 点:纽约大学医学中心 报 告: “人类对药物代谢的异质性” 内 容:由于个体差异的原因,使得药物的血浓 度比药物剂量更有意义,每个病人需要自己剂量方案的时代即将来临。 争 议:由于受当
2、时分析测试技术等条件的限 制,许多人认为他的观点不符合临床实际。 价 值:最早提出了“个体化用药”的概念。,药物动力学(Pharmacokinetics) 测定血药浓度数学模式阐述体内过程 临床药物动力学(Clinical Pharmacokinetics) 测定血药浓度定量标准(疗效/毒副作用) 调整临床用药剂量和给药方案 生物药剂学(Biopharmaceutics,Biopharmacy) 测定血药浓度研究各种剂型的生物效应人体生物利用度,3. 与“血药浓度”相关的学科,药物进入人体后,由血液运送至其作用部位,并与受体形成可逆性的结合,从而产生药理作用。 对大多数药物而言,药理作用的强弱
3、和持续时间,与药物在受体部位的浓度呈正比。,二、血药浓度与药理效应,进入人体血液中的药物可通过扩散进入细胞外液和细胞内,并与细胞外液、细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡,此平衡遵守质量作用定律。 这样,测定血液中的药物浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度。 因此,药理作用的强弱和持续时间,与血药浓度呈正相关。,药物体内过程,药理作用与血药浓度呈正相关,而与每日的总剂量相关性较弱,因为剂量与血药浓度之间相关性较差。 示例:42例癫痫病人服用苯妥英钠,每日剂量均为300mg时,测得血清苯妥英钠浓度相差很大;在有效范围内(1020gml)的仅1l例(26.2),低于10gml的23例(54.8),
4、高于20gml的8例(19),其中有3例超过30gml。 剂量与血药浓度之间相关性较差的原因,是因为存在着较多的影响血药浓度的因素。,三、影响血药浓度的因素,1. 药剂因素 2. 生理因素 3. 病理因素 4. 遗传因素 5. 环境因素 6. 时间因素,1. 药剂因素,(1)药物在胃肠内的降解,如红霉素可被胃酸分解,地高辛可被肠内细菌分解等。 (2)药物吸收后的首过效应,如氟西泮、炔雌醇、特布他林等有明显的肠壁首过效应。普萘洛尔等受体阻滞剂,丙米嗪、去甲替林等抗抑郁药,利多卡因、维拉帕米等抗心律失常药都具有明显的肝脏首过效应。 (3)剂型、辅料和制剂工艺等会导致制剂间吸收速率和吸收分数的变化,
5、引起生物利用度的变化。,2. 生理因素,新生儿的器官、组织发育尚不全,功能尚不完善,药物的体内分布、代谢和排泄有其自身的特点。 老年人因肝、肾功能减退,对许多药物的代谢和消除能力降低,导致血药浓度升高。 女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物的反应有一定的特殊性。,3. 病理因素,胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度; 严重的低蛋白血症如肾病综合征、肝硬化病人的蛋白结合率降低,使苯妥英的游离型药物浓度增高; 心肌梗死病人的心肌对利多卡因的摄取明显下降,引起血药浓度增高而产生毒性反应; 肝炎、肝硬化和脂肪肝等疾病可不同程度地影响肝药酶活性, 肾功能不全可使主要经肾脏排泄药物的消除减慢,均可致半
6、衰期延长、药效增强,甚至产生毒性反应。,4. 遗传因素,不同种族或同种族不同个体之间药物代谢酶活性存在先天差异,从而影响代谢药物的能力,使代谢呈现多态性。 肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类: 氧化代谢酶(CYP2D6和CYP2C19), S-甲基转移酶 N-乙酰转移酶(NAT2)。,如地西泮(pan,安定) 个体差异:弱代谢者的血药浓度比强代谢者高约1倍,血浆消除半衰期可延长1倍之多。 种族差异:中国人地西泮的氧化代谢能力显著地低于白种人,白种人应用地西泮的剂量几乎大于中国人用量1倍。,5. 环境因素,工作环境中长期接触一些化学物质如DDT、多环芳香烃类和挥发性全麻药等可诱导肝药酶的活
7、性,加速药物的代谢; 铅中毒可抑制肝药酶活性,减慢药物的代谢。,6. 时间因素,人体的昼夜节律对药物的体内过程也有影响。 如口服吲哚美辛,血药浓度在早晨700服药时偏高20,而1900服药时偏低20。,1. 有效血药浓度,有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration,MEC)与最低中毒浓度(minimum toxic concentration,MTC)之间的范围,该范围又称治疗窗(therapeutic Window)。 临床上常将此范围作为个体化绐药的目标值,以此作为调整血药浓度、设计给药方案的基本依据,以期达到最佳疗效和避免毒副反应。,四
8、、 有效血药浓度范围,如苯妥英: 血药浓度为1020gml时,具有抗癫痫及抗心律失常作用, 低于10gml时,则不表现出药理效应; 达到2030gml时,出现眼球震颤; 达到3040gml时产生运动失调; 超过40gml时可出现精神异常。 因此,苯妥英的有效血药浓度为1020gml。,2.目标浓度,由于出现如前所述的衰老、疾病、合并用药等原因,有效浓度范围在某个病人体内不同于一般人。 例如,茶碱的有效浓度范围是1020gml,但有的老年患者的有效浓度仅为4gml,当其血药浓度达到10.7gml时,却出现了茶碱中毒反应。,目标浓度: 目标浓度无绝对的上下限,也不是大量数据的统计结果,而是根据具体
9、病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。 显然,目标浓度的设立必须考虑治疗指征、病人的各种生理病理学参数、以往治疗该病人的经验以及病人的反应等等,注重血药浓度与药理效应之间相关关系的个体化。,第二节 实施治疗药物监测的指征,一、不需要TDM的状况,1.具有良好的临床指标。例如:降压药、降血糖药、利尿药、抗凝血药; 2.安全范围很大时,医生凭临床经验给药可达到治疗目的,不需要TDM。 3.当血药浓度不能预测药理作用的强度时。,二、需要TDM的状况,1. 有效血药浓度范围狭窄 此类药物多为治疗指数小的药物,如强心苷类。它们的有效剂量与中毒剂量接近,需要根据药物动力学原理和患者的具体
10、情况仔细设计和调整给药方案,密切观察临床反应。,2. 同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物:如三环类抗抑郁药、免疫抑制剂等。 3. 具有非线性药物动力学特性的药物:如苯妥英钠、氨茶碱、水杨酸等。,4. 肝、肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(利多卡因、茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生索等)的药物时;胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。,5. 怀疑患者药物中毒,尤其药物的中毒症状与剂量不足的症状类似,而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时,过量也会引起心律失常;苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。 6. 长期用药的患者依从性差,不按医嘱用药。,第三节 治疗药物监测的实
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- 治疗 药物 监测 临床 合理 用药 方案设计
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