改后第4章注射剂3高用.ppt
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1、药物制剂技术,模块四 液体制剂生产技术 项目一 终端灭菌小容量注射剂生产技术,预计完成的工作任务,任务一 注射用水的制备 任务二 稀配法配制0.9%氯化钠注射液操作 任务三 浓配法配制5%葡萄糖注射液操作 任务四 双黄连注射液的灌封、灭菌操作,本节课程,学习目标 知道注射剂的定义、特点、分类及质量要求 知道制药用水的种类、主要用途、质量要求,纯化水与注射用水的制备技术 技能要点: 能讲述纯化水与注射用水的制备流程。,一、 注射剂概述 内容提要,定义,1,特点,2,分类,3,给药途径,4,5,质量要求,一、注射剂概述 (一)注射剂定义,溶液:液(固体)溶解液体 乳浊液:液体分散于液体 混悬液:固
2、体分散于液体 无菌粉末:临用前配成液体,注射剂,注射用,灭 菌,液体制剂,(一)定义,注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,一、注射剂概述,一、注射剂概述,溶液型注射剂示意图,乳剂型注射剂示意图,混悬型型注射剂示意图,一、注射剂概述,粉针剂示意图,安瓿注射剂示意图,(二)注射剂的特点,(二)特点 优点: 药效迅速、剂量准确、作用可靠 适用于不宜口服的药物 适用于病情严重或不能口服用药的病人 可发挥局部定位,靶向或长效的作用 缺点: 注射给药不方便、且产生疼痛 制备要求严格,生产过程复杂费用高 需要
3、有特殊的给药器械(注射器等)严格无菌以及不同的注射技术,一、注射剂概述,(三)分类 按分散体系分 1.溶液型注射剂 根据溶剂的性质可分为水溶液型注射剂和油溶液型注射剂 根据分子量可分为低分子溶液型注射剂和高分子溶液型注射剂 2.混悬型注射剂 主要是水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物 溶剂可是水、油和其他非水溶剂;且仅供肌肉注射。 3.乳剂型注射剂 适用于水不溶性的液体药物和油性液体药物 4.注射用无菌粉末 即粉针,临用前用适当溶剂溶解或混悬的无菌粉末。,一、注射剂概述,按给药途径分类,肌肉 静脉 皮内 皮下 脊椎腔 穴位 关节腔 腹腔 动脉内,(四) 给药途径 皮内注射:剂量0.2ml以下
4、,常用于过敏性试验或疾病诊断。 皮下注射:水溶液为主,剂量12ml。 静脉注射:静推和静滴,非水溶液、混悬液不能使用,不得添加抑菌剂。 肌内注射:剂量15ml,刺激性太大药物不宜使用。 脊椎腔注射:注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等,不含微粒,量不超过10ml的水溶液。 其他途径:穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射(如输血)。,一、注射剂概述,(五) 质量要求,1、无菌:不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原:量大、供静脉与脊椎注射的注射剂重要指标。 3、澄明度:不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、pH值:4-9。 5、渗透压:原则上要求与血浆渗透压相等相近,但脊椎注射必须是等渗、大量
5、输入人体要求等渗或稍高渗。 6、安全性:不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 7、稳定性:且有必要的物理化学稳定性,以确保产品在储存期内安全有效。 8、降压物质:符合规定,确保用药安全。 9、含量、装量等。,一、注射剂概述,澄明度不合格 渗透压不合格,注射用原辅料 注射用溶剂 注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水 注射用油 其他注射用溶剂,必须符合中国药典2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,二、注射剂的溶剂,(一)水性溶剂常用注射用水 1.制药用水的种类 饮用水:符合我国生活饮用水卫生标准的水。 纯化水:经蒸馏法、离子交换法、反渗透
6、法等制得的制药用水 注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水 灭菌注射用水:为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得,二、注射剂的溶剂,二、注射剂的溶剂,(二) 制药用水的质量要求(药典规定),纯化水 酸碱度、易氧化物、不挥发物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨(0.00003%)、 电导率、总有机碳、微生物限度。易氧化物与总有机碳可选做一项。 注射用水 pH(5-7)、细菌内毒素(0.25EU/ml)及所有纯化水检查项目(除易氧化物外) 灭菌注射用水 注射用水检查的项目和注射剂项下规定的检查项目,二、注射剂的溶剂,定义,组成,热原是由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。包括细菌性热原、内源性
7、高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”,主要是指细菌性热原,是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。,磷脂 脂多糖 蛋白质组成 脂多糖具有很强的热原活性。,热原,一、 热原的含义及组成,二 、热原的性质 耐热性 水溶性 不挥发性 滤过性 吸附性 强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,三、热原污染途径 1注射用溶剂:主要 2原辅料 3容器、用具、管道与设备等 4制备过程与生产环境 5输液器具,热原,热原污染的途径,四 、除去热原的方法 1药液中热原 活性炭吸附、离子交换法、超滤法 2器具上的热原 酸碱法、高温法(干热:180 3-4h,250 30-45分) 3溶剂中热原(注射用水
8、) 蒸馏法、反渗透法,热原,五、热原检查方法,1热原检查法 家兔法 将一定剂量的供试品,静脉注入家兔体内,在规定时间内,观察家兔体温升高的情况,以判断供试品的热原限度是否符合规定 试验结果接近人体真实情况 操作繁琐费时。,2细菌内毒素检查法 鲎试剂法 利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝胶反应来判断内毒素的限量是否符合规定 灵敏度高,操作简单、迅速 适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂, 其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏,不能完全代替家兔法。,注射用水的制备 工艺流程 (1)原水处理 饮用水处理成为纯化水方法 A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法 (2)注
9、射用水由纯化水蒸馏得到,原水,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,二、注射剂的溶剂,注射用水的制备工艺流程 (组合1),砂滤过器,活性碳过滤器,细滤过器,电渗析装置(或反渗透装置),阳离子 树脂床,脱气塔,阴离子 树脂床,混合树脂床,纯化水,70 以上保温循环,注射用水,多效蒸馏水器,饮用水,注射用水流程组合2,保安过滤器,原水,原水泵,石 英 砂 过 滤 器,活 性 碳 过 滤 器,自 动 软 化 器,一级高 压泵,一级反渗透,一级水箱,二级高 压泵,二级反渗透,二级 水箱,纯化水泵,紫外杀菌器,精密过滤器,离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子(比电阻大于100万cm),对细菌和热原也有一定的
10、去除作用。 化学纯度高 设备简单 耗能小,成本低,二、注射剂的溶剂 (1)原水的处理方法,常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、 混合树脂床串联,阳离子交换树脂: 氢型:RSO3- H+ 钠型(稳定)Na+,阴离子交换树脂: 氢氧型:RN +(CH3)3OH- 氯型(稳定): Cl-,处理原水的流程: 阳床 脱气塔(CO2)阴床混合床 新树脂:处理、转型 旧树脂(老化):再生-强酸、碱,二、注射剂的溶剂,混合树脂床串联,B.电渗析法 成本更低 化学纯度不如离子交换法,电阻率10万cm 原理:,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,二、注射剂的溶剂,负极,阳离子
11、膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,电渗析器,C.反渗透法(图示) 半透膜:膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差:两侧分别为盐溶液和纯水 外加压力:大于渗透压,达到盐、水分离,1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜,纯水,盐溶液,施加的外压力,二、注射剂的溶剂,反渗透制水机,(2)蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,二、注射剂的溶剂,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管 4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器
12、 11.排气孔,多效蒸馏水器工作示意图,二、注射剂的溶剂,(3)注射用水的收集与贮存,70度以上保温循环,检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集,初馏液不要,12内小时用完,二、非水溶剂 (一)注射用油 质量要求:色、泽、味、酸值、碘值、皂化值等 精制 :中和游离脂肪酸、脱色除臭、脱水、灭菌 种类:大豆油、麻油、花生油等,常用大豆油,二、注射剂的溶剂,注意:注射用油采用 150-160 干热灭菌1-2小时,(二)其他非水溶剂 1. 目的:增加药物的稳定性或溶解度 2. 种类:乙醇、甘油、1,2-丙二醇、 聚乙二醇300-400等 还有油酸乙酯、苯甲酸苄酯等 提示:必须用注射用或药用规格,不能
13、用化学试剂替代,二、注射剂的溶剂,维生素C处方,维生素C 125g 依地酸二钠 0.1g 碳酸氢钠 60g 半胱氨酸盐酸盐 10g 焦亚硫酸钠 2g 注射用水加到 1000ml,【课题讨论】 除维生素C 外其他的组分有何用处?,1 .抗氧剂 2 .抑菌剂 3 .局部止痛剂 4 . pH调节剂 5 . 等渗调节剂 6 .其他附加剂,三、注射剂的附加剂,(一)作用 增加药物的理化稳定性 增加主药的溶解度 抑制微生物生长 减轻疼痛或对组织的刺激性等 (二)选用原则 在有效浓度内对机体无害 与主要无配伍禁忌 不影响主药含量测定等,三、注射剂的附加剂,1.抗氧剂 作用:延缓和防止注射剂中药物氧化变质。
14、可采取以下抗氧措施: (1)加抗氧剂 (2)加金属螯合剂 (3)通入惰性气体,三、注射剂的附加剂,注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,三、注射剂的附加剂,注射剂常用的抑菌剂,三、注射剂的附加剂,2.抑菌剂,注射剂常用的局部止痛剂,三、注射剂的附加剂,3.局部止痛剂,注射剂常用的pH值调节剂,三、注射剂的附加剂,4. pH值调节剂,5.等渗调节剂 注射剂常用的等渗调节剂,常用的等渗调节剂有 :氯化钠、葡萄糖,渗透压调整方法和计算 : 冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,三、注射剂的附加剂,冰点降低数据法,氯化钠等渗当量法 系指与1g药物在溶液中产生的渗透压相等的氯化钠的量, 用E表示,知识拓
15、展 渗透压调整方法和计算,式中X为配成100ml等渗溶液所需加入的调节剂量 a为1%药物溶液的冰点下降数 b为等渗调节剂1溶液的冰点下降数,式中X为配成体积为V(ml)的等渗溶液所需加入氯化钠的量 V为预配制溶液的体积 E为药物的氯化钠等渗当量 W为药物的质量,解:1.利用冰点降低数据法: 100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。 2.利用氯化钠等渗当量法: X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g,三、注射剂的附加剂,【课堂训练】 配制1000ml 2%盐酸普鲁
16、卡因溶液,需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? (利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算) (1%盐酸普鲁卡因的冰点下降值为0.12;1%氯化钠溶液的冰点下降值为0.58;普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18),注射剂常用的其他附加剂,三、注射剂的附加剂,四、空气净化技术,四、空气净化技术,系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。 系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。,空气净化,空气净化技术,(一)洁净室空气净化标准,1.含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数(计数浓度)或毫克量(重量浓度)。 2.净化方法 主要指标 采用的技术 (1)一般净化 温 度、湿度 初效过滤
17、 (2)中等净化 初、中效二级过滤 (3)超净净化,温度、湿度,对含尘量和尘埃粒子有一般要求,温度、湿度,对含尘量和尘埃粒子有严格要求,初、中、高效三级过滤,洁净室的净化度标准(空气悬浮粒子标准),洁净室的净化度标准(微生物动态监测),接触碟 (55mm)cfu /碟,1,1,1,1,5,50,100,(二)空气净化技术,1. 过滤方式 (1)表面过滤 (2)深层过滤 2. 过滤机理 (1)拦截作用 (2)吸附作用 3. 影响因素 粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。,4.空气过滤器的种类 板式过滤器、楔式过滤器、袋式过滤器、 折叠式过滤器。 5.空气过滤器的分类 1)初效滤过器 2)
18、中效滤过器 3)高效滤过器,(二)空气净化技术,过滤器的分类,根据国家标准,空气过滤器按其过滤效率分为粗效、初效、中效、亚高效和高效5种类型。其中高效过滤器又细分为A,B,C,D四类。从粗效到亚高效统称为一般空气过滤器。工程中常见得有粗效、中效和高效。 1 . 粗效过滤器 粗效过滤器的滤材多采用玻璃纤维、人造纤维、金属网丝及粗孔聚氨酯泡塑料等。粗效过滤器大多做成500mm500mm500mm扁块,如图12.1所示。其安装方式多采用人字排列或倾斜排列,以减少所占空间,如图12.2所示。 粗效过滤器适用于一般的空调系统,对尘粒较大的灰尘(大于5m)可以有效过滤。在空气净化系统中,一般作为高效过滤器
19、的预滤,起到一定的保护作用。,空调过滤器,图1 粗效过滤器,空调过滤器,图2 粗效过滤器安装方式,空调过滤器,2.中效过滤器 中效过滤器的主要滤料是玻璃纤维(比粗效过滤器的玻璃纤维直径小,约10m)、人造纤维(涤纶、丙纶、脯纶等)合成的无纺布及中细孔聚乙烯泡沫塑料等。这种滤料一般可做成袋式和板式,如图12.3所示。中效过滤器用无纺布和泡沫塑料作滤料时,可以清洗后再用;而玻璃纤维过滤器则只能更换。中效过滤器主要用于过滤1.0m的中等粒子灰尘,在空气净化系统中用于高效过滤器的前级保护,也在一些要求较高的空调系统中使用。,空调过滤器,图3 中效过滤器结构 (a)泡沫塑料;(b)无纺布,空调过滤器,3
20、.高效过滤器 滤料一般是用超细玻璃纤维或合成纤维加工制成的滤纸。空气穿过滤纸的速度极低(通常为每秒几厘米),因而为了增大过滤面积而将滤纸做成折叠状。常见的带折叠状的过滤纸,如图12.4(b)所示,近年发展的无分隔片的高效过滤器,如图12.4(a) ,这种高效过滤器为多折式,厚度较小,靠在滤纸正反面一定间隔处贴线(或涂胶)保持滤料间隙,便于空气通过。高效过滤器可过滤0.50.11.0m以上的微粒子灰尘,同时还能有效地滤除细菌,用于超净和无菌净化。 高效过滤器在净化系统中作为三级过滤的末级过滤器。,空调过滤器,图12.4 高效过滤器的结构 (a)无分隔片多折式过滤器; (b)折叠状过滤器 1、滤纸
21、;2、密封胶;3、分割板;4、木外框,五、洁净室的设计,A级,1、洁净区基本布局,洁净区包括:洁净室、 风淋室、缓冲室、更衣 室、洗澡室等区域。 布局要求:人流、物 流、空气流流向(洁净度 从高到低),2.洁净室对人员、物料、仪器设备要求 (1)人员要求:进行卫生和微生物知识培训、水洗、更衣、头发和皮肤减少外漏、衣料不产尘、不易吸附、脱落的尼龙涤纶材料、着装规范。严格控制进入洁净室人员的数量。 有皮肤外伤、传染病人员不得从事直接接触药品的操作 (2)物料、仪器设备要求 (3)内部结构要求,空气净化系统的设计要求 (1)高效空气净化系统采用三级过滤装置: 初效过滤 中效过滤 高效过滤 (2)中效
22、空气净化系统采用二级过滤装置: 初效过滤 中效过滤,3、空气净化系统设计及要求,(1)层流空气洁净技术 垂直层流洁净 水平层流洁净 (2)非层流空气洁净技术,气流要求,六、终端灭菌小容量注射剂(水针)的制备,通过本部分内容学习完成以下任务: 任务二 稀配法配制0.9%氯化钠注射液操作 任务三 浓配法配制5%葡萄糖注射液操作 任务四 双黄连注射液的灌封、灭菌操作,六、终端灭菌小容量注射剂的制备,生产工艺流程,纯化水,原辅料,注射剂成品,安 瓿,饮用水,原水处理,配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过 滤,洗瓶,过滤,1、安瓿种类介绍 曲颈
23、易折安瓿,(一)安瓿的处理,直颈安瓿,新型粉末安瓿,安瓿 种类 曲颈易折安瓿 SFDA强制推行使用 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色(少用) 玻璃种类 1. 硬质中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好,作近中性或弱酸性注射剂的容器。 2. 含钡玻璃 耐碱性能好 3. 含锆玻璃 较高的化学稳定性,耐酸、耐碱性均好,不易受药液侵蚀,安瓿清洗的工艺流程,安瓿,洗涤,干燥、灭菌,冷却,贮存,直接送入灌装间,安瓿洗、灌、封联动生产设备,2、安瓿洗涤知识 (1)洗涤的方式 甩水洗涤法:三次, 5ml 灌水 蒸煮 甩水 加压喷射气水洗涤法(质量高) 气-水-气-水 -气(4-8次),大安瓿 超声波洗涤法 最后的洗
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