海洋药物学最终打印.doc
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1、1、 海洋天然产物1. 海洋天然产物定义:源于海洋生物的代谢产物,一般指小分子次级代谢产物,包括萜类、生物碱大环内脂、皂苷类、甾体、聚醚类、肽类、核苷类等。一般含量低微,具有生物学和生态学作用。2. 海洋生物的特点:生活环境与陆生生物迥然不同:有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的 光照及化学缓冲海水体系;次级代谢产物较陆生生物独特新颖:新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性;化合物结构独特、生物活性多样;开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用价值。3.目前海洋生物生物活性研究的主要领域预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物具有抗癌活性的海洋生物抗微生物感染海洋生物(50
2、年前第一个海洋生物抗生素头孢菌素,开创了开发海洋新抗生素的先河)4. 海洋天然产物生物来源海洋天然产物研究的生物范围:海洋植物、低等无脊椎动物和微生物5. 海洋天然产物研究状况生物来源:海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等各类海洋生物(共22门,2,000余属,3,500余种)结构类型:萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸结构特点:多卤素(氯、溴、碘及氟)取代;多含氧、氮及硫等;多氧、氮生物活性:靶点: 离子通道、信号转导通路(PKC)、微管蛋白、DNA等活性:抗肿瘤、抗病
3、毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、抗栓、 治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎 6.海洋天然产物的特点存在大量含卤有机物。海水中的卤素不仅能进入各种结构的化合物中,而且在各类化合物的生物合成过程中起着非常重要的作用,特别是溴离子诱导作用产生的分子环化或重排。结构独特复杂多变且生物活性超强。海洋毒素:河豚毒素(生物碱);刺尾鱼毒素(聚醚梯类)。二倍半萜:在陆生生物中比较罕见,但在海洋微生物和海绵中却较多。结构中含有罕见或特殊基团。氯代碳酰亚胺基、异氰基、胍基、环多硫醚、过氧基以及自然界罕见的丙二烯或乙炔键等。 7.海洋药物研究的发展趋势半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。海
4、洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段 。现有技术集成组装是现实可行的新途径。以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破,真正的蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重的高新技术产业。8.海洋天然产物的生物活性抗肿瘤活性:主要为大环内酯、聚醚类和海洋多肽化合物,如Et-743,从海鞘、海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物中得到。神经作用活性:主要为海洋毒素,如河豚毒素、海兔毒素等,作用于离子通道,对神经系统起作用。抗AIDS作用:主要为海洋萜类和硫酸多糖类化合物,具有抑制HIV逆转录酶活性,且对病毒的装配
5、和释放也有阻断作用。免疫抑制、抗结核作用活性:主要来源于海洋微生物。心血管作用:核苷类化合物,如岩沙海葵毒素,具有减慢心率,舒张冠脉血管,持续降血压的作用。另外,硫酸多糖类,如藻酸双酯钠可以降血脂、改善心脑供血。9. 海洋药物研究的重点领域(1)海洋抗癌药物研究 海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用,科学家预言,最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有具有抗肿瘤活性; 美国每年有个海洋产物被分离出来,具有抗癌活性; 目前至少已有个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。扩大海洋生物的活性筛选,继续寻找高效的抗癌化合物,直接用于临床或作为先导物进行结构改造,开发
6、新的高效低毒的抗癌成分,将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。海兔毒素类: 海兔毒素(dolastatins) 是从印度洋的耳状截尾海兔中先后分离到18种微量的抗肿瘤活性成分,均为多肽类,命名为dolastatin118。海兔毒素类化合物能抑制微管聚合,并促进其解聚,干扰肿瘤细胞的有丝分裂,并对多种癌细胞有诱导凋亡作用,是一类新型的海洋生物来源的细胞生长抑制剂。苔藓虫毒类: 苔藓虫素1是从总和草苔虫Bugula netitina中分离得到的第一个具有抗癌活性的大环内酯类化合物。研究表明,苔藓虫素1能竞争性抑制佛波醇酯(一种肿瘤助长剂)与PKC的结合; 苔藓虫素1能使Bax/Bcl-2的比例明显增加
7、而促进细胞凋亡; 另外,它还具有免疫调节、促进血小板聚集、促进血细胞生成等功能。膜海鞘素类: 膜海鞘素类是从Trididemnum solidum 中分离出来的一种环状缩肽。膜海鞘素B(DB,10)能够抑制DNA、RNA和蛋白质的合成, 而且能诱导细胞调亡,并极有可能成为治疗白血病的化疗药物。脱氢膜海鞘素B是DB的二级代谢产物,它能抑制DNA和蛋白质的合成、 阻滞细胞G1/G2 期的循环, 特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶(肿瘤形成和生长过程中的一种关键酶),抑制白血病细胞血管内皮生长因子(VEGF) 的表达, 阻断其受体(flt21)的自分泌环,目前本品用于治疗实体瘤和NHL的I期临床试验正在进行
8、。ecteinascidin-743(ET-743): ecteinascidin类是从被囊动物Ecteinascidia turbinata中得到一系列四氢异喹啉生物碱。ET743能减慢细胞从G1/G2期的转化,使细胞周期停滞在G2期, 抑制DNA的复制,最终导致非p53蛋白依赖性细胞凋亡, 它还能抑制多药耐药(MDR1)基因的激活并能与微管结合。目前ET-743作为二线药物与传统治疗方法结合的III期临床试验正在设计中,很有可能成为正式临床应用的第一个海洋抗癌药。kahalalide F:kahalalide F(13)是从软体动物Elysia rufescens提取分离的一类含有环状缩氨
9、酸的肽类物质。kahalalide F是通过非凋亡性细胞死亡程序诱导细胞死亡的,并不阻滞细胞循环和降解DNA。目前,本品用于治疗实体瘤的II期临床试验正在进行中,尚未见有血液学毒性的报道。(2)海洋心脑血管药物研究 目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病,如高度不饱和脂肪酸,具有抑制血栓形成和扩张血管的作用。现已有多种制剂用于临床。多种海洋生物毒素,不仅有强心作用,而且有很强的降压作用,河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较多。此外,还有藻酸酯钠类、螺旋藻类,后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。(3) 海洋抗菌、抗病毒药物研究与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资
10、源,日本学者发现约的海洋微生物具有抗菌活性。(4)海洋消化系统药物研究如多棘海盘车中分离的海星皂甙及罗氏海盘车中提取的总皂甙均能治疗胃溃疡,后者对胃溃疡的愈合作用强于甲氰咪胍,壳聚糖的羧甲基衍生物,商品名为“胃可安”胶囊,治疗胃溃疡疗效确切,治愈率高,已进入临床研究。大连中药厂配合中药制成“海洋胃药”应用于临床已取得较好效果。(5) 海洋消炎镇痛药物研究从海洋天然产物中分离的最引人注目的活性成分是manoalide,它是磷酸酯酶抑制剂,在上世纪年代中期它已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用。(6) 海洋泌尿系统药物研究褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚,具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒
11、、抑制白细胞及抗肿瘤等作用,临床用于治疗心脏、肾血管病,特别对改善肾功能,提高肾赃对肌酐的清除率尤为明显,在国内外首先用于治疗慢性肾衰,挽救尿毒症患者有明显疗效,且无毒副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究,商品名为“肾海康”。(7) 海洋免疫调节作用药物研究海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫调节活性的角叉藻聚糖,是来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成分,被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细胞应答的修饰剂。(8)其他海洋药物研究 其他如神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得较大成果。海洋是新种属微生物的生存繁衍地,从众多的新种属微生物中,可以培养出一系列高效的抗菌药物,如来源于多种链霉菌
12、的teleocidin为一种强抗菌药物。 海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域,多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础,因此,这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索,也可作为寻找新农药的基础。现已发现的海洋毒素其化学结构大致可分为:聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类、记忆丧失性氨基酸贝毒、酯溶性酚类和含磷化合设物。(9)海洋功能食品的研究开发功能食品被誉为“世纪食品”,代表了当代食品发展的新潮流。功能食品的生理调节功能是因为它含有各种各样的生理活性物质,这种生物活性物质是陆生生物不可比较
13、的。如何利用海洋生物中的活性成分进行深加工,制成风味独特和保健功效显著的海洋功能食品,是当前的一个重要开发研究领域。其中包括牛磺酸、鱼油不饱和脂肪酸和磷脂、甲壳素和壳聚糖、活性多糖、维生素、膳食纤维、矿物元素等。10.海洋天然产物的提取分离(1)提取分离方法 海洋天然产物目前普遍采用生物测定指导分离(bioassaydirect fractionation)技术,可获得结构新颖、活性显著的化合物、有效成分或活性成分。层析法是最经典、最常用的方法。溶剂法、水蒸汽蒸馏、吸附法、沉淀法、超离心法也是根据不同原理进行分离。根据化合物组分性质差异进行的提取分离方法:根据分子大小形状差异-凝胶过滤层析、超
14、滤、差速离心、透析根据溶解度差异-溶剂抽提、盐析、结晶、分配层析、逆流分配根据电荷差异-电泳、离子交换层析、吸附层系、等电点沉淀根据生物专一性-亲和层析(2) 提取分离的过程材料选择。明确所选择材料的种类(种名)鉴定(双名法,属名+种名)、产地、季节(日期)、新鲜程度、个体差异、预处理等组织细胞破碎。机械法;物理法、生化或化学法提取。溶剂法等。化合物为亲水基团,极性度大,常用溶剂为甲醇、乙醇、水等;化合物为亲脂性基团,极性度小,常用溶剂为丙酮、乙醚、氯仿、石油醚等。有时可选择多种不同极性的溶剂一次提取或混合溶剂提取。分离纯化。层析法(色谱法等),利用不同物质在两相(固定相、流动相)中平衡分配系
15、数差异而分离。浓缩。蒸发法(减压加温蒸发浓缩等)、冰冻法、吸收法、超滤法等。干燥。真空干燥、冷冻真空干燥、喷雾干燥等。保存(分装)。干态0-4;液态0(3) 部位分离:即利用极性由小到大的各种有机溶剂连续提取,将化学成分分为极性不同的各个部位。 部位分离法有许多种,如Dragendoff提出的石油醚、乙醚、氯仿、乙醇、水、酸性水、碱性水七部位法。刈米达夫提出的石油醚、苯、醋酸乙酯、乙醇四部位法,Stahl提出的石油醚、氯仿、乙醚、丙酮、甲醇的五部位法。这些方法各有特点,但基本原理都是利用极性不同的有机溶剂依次提取药材并分成不同极性的部位。由于使用的溶剂系统不同,分离的部位也有多有少。近年来,部
16、位分离更多地采用石油醚(或苯)-氯仿(或乙醚)-醋酸乙酯-正丁醇-水的五部位法。在需要重点研究某一极性部位时,可以略去某些提取阶段,以减少分离的部位。(4) 组分的分离和单体分离 组分分离是在部位分离的基础上,根据组分的化学性质和物理性质的不同,再细分为性质相近的组分,以减少组分间的相互干扰,为组分的单体分离创造条件。组分分离的方法很灵活,而且常与组分的分离紧密结合。利用色谱方法结合溶剂结晶法进行组分的分离仍然是基本的手段。随着各种新型吸附试剂、凝胶、树脂等材料的不断出现,不同类型化合物的分离变得越来越容易。 极性小的部位的分组和单体分离:极性小的组分包括强亲脂性和亲脂性两个部位,一般有几种分
17、离方法,如将此部位分为酸性、酚性和中性三个部位;将此部位用碱进行皂化处理,分成皂化组分(极性小的脂肪酸酯等)和不皂化组分后再进行分离;直接利用柱色谱进行分离(最常用正相吸附色谱),且常需要进行反复柱色谱。 在水溶液中不能为正丁醇提取的部位为极性大的部位。主要是单糖、氨基酸、多肽、无机盐和极性很大的苷类,分离这些组分可利用活性炭柱色谱法。先用水洗出活性炭柱上的无机盐和单糖,用5乙醇洗脱双糖,用10以上的乙醇洗脱苷类和多糖也可用离子交换树脂法来分离含有阳离子、阴离子和非离子型组分。凝胶滤过、大孔吸附树脂色谱在大极性化合则常常采用。11.海洋天然产物结构研究方法 海洋天然产物结构复杂,杂原子较多,而
18、且有多个手性中心,所的化学单体量少(多为几毫克)结构鉴定比从植物中的天然产物要困难。通常使用波谱方法和化学方法,除UV,IR,NMR,MS四大波谱外,对于结构中的手性中心,一般采用带有不同手性中心的手性试剂进行化学反应(MTPA),X-射线单晶衍射和圆二色谱法(CD)等。杂七杂八小知识点:1.1964 年日本学者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 为海洋药物研究的开端2. 头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) 为海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”,开创了开发海洋新抗生药的先例。3. 海绵中获得海绵尿嘧啶核苷 (spongouridine),后
19、研究成功合成方法,获得有效抗癌药物阿糖胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C),目前在市场上获得广泛应用。4. 从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用;5. 存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 为强的抗肿瘤、免疫抑制剂6. 鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、抗动脉硬化的作用。7. 从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒 (anthoplearin) A 和 B等。8. 写成于公元一世纪的神农本草经中收载海洋药物约为10种;到1596年李时珍所写的本草纲目中海洋药物90余种;至1765年,本草
20、纲目拾遗中海洋药物总数发展到100余种。海洋药用生物资源-植物1、 海藻1. 绿藻藻体草绿色,含有叶绿素甲、乙,叶黄素、胡萝卜素。主要类群:石莼目(主要药用种类:石莼类:石莼、蛎菜、其他几种石莼;浒苔类:浒苔、其他几种浒苔;礁膜(海青菜)2. 丝藻目3. 松藻目石莼的药用:性味功能:微甘、咸、寒,软坚散结、清热祛痰、利水解毒。 主治:喉炎、颈淋巴结肿、瘿瘤(甲状腺肿)、疮疖。蛎菜的药用:性味功能:咸、寒,清热解毒。o 主治:中暑、甲状腺肿,亦可作清凉饮料。浒苔的药用:性味功能:咸、寒,软坚散结、清热解毒。o 主治:甲沟炎、颈淋巴结肿、背痈、疖疮。礁膜的药用:性味功能:咸、寒,清热化痰、利水解毒
21、、软坚散结。 o主治:喉炎、咳嗽痰结及水肿等。2.褐藻 藻体褐色,多细胞,丝状、片状、叶状、囊状、管状、圆柱状或树枝状;有圆盘状或分枝状的固着器或假根;含叶绿素甲、丙,叶黄素、胡萝卜素、类胡萝卜素、藻褐素;褐藻类主要含有褐藻酸钠、甘露醇。 主要药用类群: 索藻目(主要药用种类:海蕴、铁钉菜)、萱藻目、海带目、马尾藻目(主要药用种类:羊栖菜、鼠尾藻)海藻酸钠是一种很好的增稠剂、稳定剂和胶凝剂,用于改善和稳定焙烤食品(蛋糕、馅饼、色拉调味汁、牛奶巧克力)的质地以及防止冰淇淋贮存时形成大的冰晶,海藻酸盐还用来加工各种凝胶食品,例如速溶布丁、果冻、果肉果冻、人造鱼子酱以及稳定新鲜果汁和啤酒泡沫。 海带
22、的药用:性味功能:咸、寒,软坚散结、清热利水、镇咳平喘、扶脂降压。o 主治:瘰病瘿瘤(甲状腺肿大)、颈淋巴结肿、慢性气管炎、咳喘、肝脾肿大、 水肿、高血脂症、高血压等。 裙带菜的功效:1. 预防动脉硬化、脑中风、高血压;2. 抑制癌症、提高免疫力;3. 降低血糖、预防糖尿病;4. 预防胃溃疡、十二指肠溃疡;5. 消除便秘、减肥;6. 强化骨质和防止老年痴呆。3. 红藻 藻体红褐色,含有叶绿素甲、丁,叶黄素、胡萝卜素。主要药用种类:红毛菜目-紫菜;海索面目-石花菜; 隐丝藻目-蜈蚣藻;杉藻目-麒麟菜;仙菜目-海人草紫菜的药用: 性味:味甘、咸,性凉。o 成分:含大量蛋白质、脂肪、糖类、无机盐、多
23、种维生素、糖原酶、紫菜色素、叶绿素、半乳糖酶、胶质等。o 功用:清热化痰、软坚散结。用于瘰疬、瘿瘤、脚气、水肿、淋症、肺热咳嗽、痰黄稠等。o 紫菜中藻红蛋白能与胰岛素抗体产生特异的免疫反应,提高机体免疫力等。紫菜可防耳聋耳鸣。耳聋耳鸣是人类衰老最常见的问题。据研究表明,耳聋耳鸣的发生与缺乏一些微量元素有关,特别是缺铁易使红细胞变硬,运输氧的能力降低,耳部养分供给不足可使听觉细胞功能受损,导致听力下降。因此,补铁是预防耳聋耳鸣的第一要素。而紫菜是日常食品中含铁最多的,每百克含铁46.8毫克。专家建议,每周喝2至3次紫菜汤,就能保证人体所需铁的含量。如果在汤中加个鸡蛋更好,因为鸡蛋有利于铁的吸收。
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