耐药细菌感染与治疗.ppt
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1、耐药细菌感染与治疗药物选择,山东省千佛山医院 孙淑娟 2015.1.30,1,Contents,药物选择给与治疗,常见耐药菌,细菌耐药现状,耐药菌及其感染的药物治疗选择,2,试题:,1. 常见耐药细菌包括哪些? 2. 对肠球菌天然耐药的抗菌药物包括? 3. 对PRSP 有效的三代头孢是? 4. 替加环素不能覆盖的细菌是哪种菌?,3,细菌耐药现状,四大感染之病原菌: 细菌、真菌、病毒、寄生虫 抗菌药物的临床地位: 感染的治疗与预防 涉及临床各个科室 品种多、消耗量大 不合应用现象普遍存在,4,不合理用药的结果,不合理用药导致: ADRs (1/3) 医药资源的浪费和医药费用的增加 真菌感染发生率
2、增加 诱导细菌耐药性的产生 不合理用药- -是细菌耐药性产生的重要因素。,5,细菌如何产生耐药性?,为什么会出现耐药菌感染? 选择? 诱导突变? 转导?,6,耐药菌株的选择,7,(同一菌中耐药菌的选择),抗菌药物与耐药菌株选择的相关性,8,不同菌中耐药菌的选择,诱导耐药与细菌高耐药性产生的过程,细菌自我保护,自然界抗生现象 细菌产生抗生物质,9,人类提取这种抗生 物质制成抗生素 -治疗细菌感染发挥抗菌作用,细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变 代谢途径 对抗生素产生耐药性,人类开发新抗生素,细菌不断受到选择压力 -细菌发生基因突变, 产生新的耐药性,抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用 细菌发展为
3、高耐药菌与多重耐药菌,10,耐药基因的横向传播与转导,鲍曼不动杆菌的暴发流行 VRE耐药基因转给金葡菌等阳性菌,11,抗感染面临的挑战,革兰阳性菌: MRSA,MRSE VRE PRSP 革兰阴性菌: 产ESBL和AmpC的肠杆菌科细菌 多药耐药(MDR)铜绿假单胞菌 泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌 KPC (产碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌) NDM-1超级细菌,12,面对 上百种 抗菌药物,?,在全球范围内“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,13,革兰阳性耐药菌及其感染 的治疗药物选择,14,7449株革兰阳性球菌的菌种分布,15,1.MRSA 及其感染的治疗,16,1961年
4、首次报道了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)。 20世纪80年代,MRSA已在全世界的许多医院流行。,金葡菌耐药性的进化,17,金葡菌,青霉素,1944,青霉素耐药金葡菌,甲氧西林,1961,甲氧西林耐药金葡菌 (MRSA),万古霉素耐药肠球菌 (VRE),万古霉素,1990s,1997,万古霉素中度耐药 金葡菌(VISA),2002,万古霉素耐药 金葡菌(VRSA),MRSA在中国大陆:CHINET 2009,18,MRSA耐药机制 固有耐药 是由染色体介导的耐药,其耐药性的产生与细菌产生一种独特的
5、PPBP2a, PBP2a的产生受染色体甲氧西林耐药基因(mec A)调节。 mecA 基因是MRSA 特有的耐药基因,在其耐药性中起决定性的作用。 获得性耐药 是质粒介导的耐药。 产生-内酰胺酶:某些菌株通过耐药因子产生大量-内酰胺酶,使不耐酶青霉素缓慢失活,表现出耐药性,多为临界耐药。 主动外排系统:敏感菌亦有,当长时间受到环境中底物诱导时,系统的基因被激活,表达增加, 外排药物的功能大大增强,表现出耐药性。,19,MRSA 感染治疗药物,万古霉素(Vancomycin) 替考拉宁(Teicoplanin) 利奈唑烷(Linezolid) 链阳霉素(Streptogramins) 达托霉素
6、(Daptomycin)用于由金黄色葡萄球菌引起的右侧 感 染性心膜炎;与RIE或复杂性皮肤与软组织感染并发的由 金黄色葡萄球菌引起的菌血症。 其他:米诺环素、多西环素、利福平、克林霉素 夫西地酸、奎奴普汀达福普汀、喹诺酮类 、氨基糖苷类等,20,21,有效药物之适应症,1. 万古霉素产品说明书,2. 利奈唑胺产品说明书,3. 替考拉宁产品说明书,CRBSI:导管相关血流感染,22,药代动力学,替考拉宁,23,美国感染性疾病MRSA治疗指南,1. MRSA肺炎 推荐: 万古霉素、利奈唑胺(A)或克林霉素, 不推荐: 达托霉素、氟喹诺酮。 2. 菌血症和心内膜炎 推荐:万古霉素或达托霉素 3.
7、中枢神经系统感染 推荐:万古霉素、利奈唑胺(后者为超说明书适应症用药)。 4. 复杂性皮肤软组织感染 推荐:万古霉素、利奈唑胺、特拉万星、达托霉素等 5. 骨关节感染:推荐初始行:万古霉素或达托霉素联合利福平治疗, 其后予利福平联合氟喹酮、TMP-SMX、四环素类或克林霉素治疗,24,美国感染性疾病协会(IDSA) 2011年1月,25,众多指南推荐万古霉素为治疗MRS的首选,桑福德 抗微生物治疗指南(20102011版) 美国胸科协会(ATS) 关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南(2005版) 美国抗感染协会(IDSA) 关于导管相关感染(2009版) 皮肤软组织感染治疗指南(
8、2005版) HAP亚洲工作组 关于HAP组首次共识 欧洲心脏协会(ESC) 关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南(2003版) 英国抗菌化疗协会(BSAC) 关于MRSA感染预防和治疗指南(2006版) 新英格兰杂志 关于脑膜炎感染预防和治疗指南(2010版),2.VRE(耐万古霉素肠球菌),肠球菌广泛分布在自然界,常栖居于人、动物的肠道和女性泌尿生殖系统,是人类的正常菌群之一。 肠球菌为革兰阳性球菌。在需氧革兰阳性球菌中,肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌。 所致感染:泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎、胆囊炎、心内膜炎、脑膜炎、皮肤软组织感染,严重时可导致脓毒症,病死率达21.0
9、27.5。 分离率:在分离的肠球菌中,粪肠球菌占绝大多数(80%),其次为屎肠球菌。,26,肠球菌的耐药性,天然耐药:肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比,具有更强的天然耐药性,存在对头孢菌素类、林克霉素、部分氟喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药。 获得性耐药:由质粒将耐药基因转移到染色体,继而代代相传。肠球菌在大量广谱抗菌药物使用的前提下,出现了对-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、红霉素、氯霉素、利福平等药物的获得性耐药,其耐药机制各不相同。 耐万古霉素肠球菌:肠球菌在使用糖肽类抗菌药物(万古霉素)治疗过程中,其自身代谢和结构发生改变,使细菌对糖肽类(万古霉素)抗菌药物敏感性下降,
10、甚至出现敏感性完全丧失,即VRE。 我国VRE分离率约5%, 美国30%。,27,VRE 的分型,28,VRE可分不同表型和基因型 不同分型对万古霉素和替考拉宁的耐药性不同 VRE耐药基因,可以转移给金黄色葡萄球菌等其他阳性菌,VRE的分型及药物敏感性,29,肠球菌药物治疗,氨苄西林或青霉素 氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦呋 呋喃妥因、磷霉素。 1981年发现第一例耐万古霉素肠球菌(VRE),可选 : 替考拉宁+环丙沙星 链阳霉素 恶唑烷酮类: 利耐唑胺,第一个获准用于治疗VRE的口服抗菌药。 甘酰胺环素:替加环素 新糖肽类/脂肽类 新喹诺酮类,30,3. 肺炎链球菌的耐药性 及其感染的治疗,31
11、,肺炎链球菌,医学上重要的链球菌主要有:化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌等。 链球菌引起人类的疾病主要有: 化脓性炎症(猩红热、丹毒等) 毒素性疾病 超敏反应性疾病(风湿热、肾小球肾炎等)。 肺炎链球菌:持有溶血性,在化脓性球菌中,肺炎链球 菌的致病力仅次于金黄色葡萄球菌。 肺炎球菌引起:呼吸系统感染、中耳炎、副鼻窦染及 脑膜炎。,32,全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布,33,1、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001. 2、song AAC 2004,中国 23.4%,*Penicillin resistant (MIC 2 mg
12、/L).,PRSP :耐青霉素肺炎链球菌,肺炎球菌耐青霉素的耐药机制主要由于PBPs的改变。 PRSP肺部感染的治疗,34,革兰阴性耐药菌及其感染 的治疗药物选择,35,14709株革兰阴性菌的菌种分布,36,1.产ESBLs 致病菌感染的治疗 Extented Spectrum Beta-Lactamases,定义:超广谱-内酰胺酶(ESBL)是一类能水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的酶,并能诱导细菌对这类抗生素产生耐药。 主要由肠道杆菌产生(大肠、肺克等),可被克拉维酸抑制。 1983年德国首先发现。,37,4933 21.7-70.8% 41.4%,7992 33.3-78.5%
13、56.5%,693 0-33.3% 16.0%,菌株数 检出率范围 总检出率,产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,2009年ESBLs的检出率,10年来中国ESBL的发生率,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,year,大肠 肺克,产-内酰胺酶 酰化作用:含丝氨酸活性中心的-内酰胺酶 水解
14、作用:含锌活性中心-内酰胺酶 细胞壁结构的改变和主动外排 孔蛋白丢失或降低表达,外膜对药物通透性下降 Mar外排泵:MFS、RND、SMR、 青霉素结合蛋白(PBPs)的改变,40,产酶:ESBLs、AmpC酶、耐青霉烯酶、氨基糖苷钝化酶 生物被膜形成 外膜孔蛋白缺失 gryA和parC基因突变 主动外排机制,产ESBL菌感染治疗选择药物,碳青霉烯类:亚胺培南、美洛培南、帕尼培南等 加酶抑制剂药物: 哌拉西林/他唑巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 头霉素类抗菌药物:头孢美他醇、头孢米诺 氨基糖苷类:阿米卡星、奈替米星 喹诺酮类:环丙沙星、左氧沙星等,41,多项国际权威指南推荐,产ES
15、BLs的肠杆菌科细菌经验用药首选碳青霉烯类 产AmpC酶的革兰阴性菌经验用药首选碳青霉烯类或四代头孢菌素,2.鲍曼不动杆菌 2012鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,鲍曼不动杆菌为非发酵革兰氏阴性杆菌,属于条件致病菌。 根据2010年 “中国细菌耐药性监测网” 数据显示:我国14家教学医院 “鲍曼不动杆菌”占临床分离 “革兰阴性菌” 的16.11%,仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。,43,特点一:最常见,易存活,44,不动杆菌属为G-非发酵菌,至今已发现 33种不同的不动杆菌属基因型 鲍曼不动杆菌为最常见的基因型,占90%以上,同时也是最常见的耐药基因型,易存活原因:鲍曼不动杆菌营养需求简单
16、,能在不同温度和pH值条件下生存,且能抵抗多种消毒剂的作用,导致在医院环境中存活时间较长,易造成感染的流行。,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,特点二:可在人体各部位定植,正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植(自然环境和医院环境) 鲍曼不动杆菌:可在正常人体体表(皮肤)、与外界相通的腔道如呼吸道、胃肠道和伤口等部位定植,45,呼吸道定植,皮肤定植,胃肠道定植,伤口定植,3. Nature Publishing Group. Nature reviews Microbiology.2007
17、;5:939-951,特点三:可多种途径传播,46,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,快速获得和传播耐受性,是目前我国最重要的“超级细菌”,耐药状况,47,对下列5类抗菌药物中至少3类抗菌药物耐药的菌株: 抗假单胞菌的头孢菌素,如头孢他啶、头孢吡肟 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素,如美罗培南 含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂,如氨苄西林舒巴坦 氟喹诺酮类,如左氧氟沙星 氨基糖苷类,如阿米卡星,仅对12种对其感染治疗有效的抗菌药物(替加环素和/或多粘菌素)敏感的菌株。,对目前所有的对鲍曼不动杆菌有作用的抗菌药物
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