糖皮质激素药物用药简介.doc
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1、糖皮质激素用药简介糖皮质激素(Glucocorticoid),又名“肾上腺皮质激素”,是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,也可由化学方法人工合成。由于可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症,如SARS、败血症等,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抗炎作用,称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、4和17酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17-OH和11-OH。目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质,还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物,目前糖皮质激素类药
2、物是临床应用较多的一类药物。1简介糖皮质激素(glucocorticoid,GCS)是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素,主要为皮质醇(cortisol),具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识,在临床工作中激素因具有较强的抗炎抗变态反应作用而广泛应用于支气管哮喘治疗中,近年来哮喘发病率在世界范围内呈上升趋势,在支气管哮喘的常规治疗中当抗生素应用、支气管扩张剂使用、止咳化痰等对症治疗不能达到满意疗效时,在无绝对禁忌证时应及早应用激素冲击治疗。2发展历史自从1855年以来人们
3、一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用,1927年Rogoff和stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活,证明了肾上腺皮质激素的存在,有人根据这个实验推测,提取物的生物活性是由单个物质引起的,但后来人们从提取物中分离出来47种化合物,其中就包括内源性糖皮质激素氢化可的松和可的松。早期的糖皮质激素类药物均来自动物脏器的匀浆提取物,生产成本很高,后来随着甾体化学和有机合成的发展,甾体激素的全合成实现,可以由最简单的有机化合物合成任何一种甾体激素,但考虑到实际生产的成本,人们一般采用薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物,薯蓣皂苷是从薯蓣科(Dioscoreaceae) 薯蓣
4、属(Dioscorea)植物如山药、穿山龙等的块根中提取出来的萜类化合物的糖苷,价格较低,薯蓣皂苷的使用大大降低了生产成本。在合成氢化可的松的基础上人们继续研究糖皮质激素的结构优化,人们从一个肾癌患者的尿液中提取出一种具有16-羟基的甾体化合物曲安西龙,发现它具有很好的糖皮质激素,同时又不像氢化可的松那样会引起钠潴留。通过对氢化可的松的体内代谢过程的研究,1958年人们又发现了具有更好稳定性更好抗炎活性和更低钠潴留的地塞米松。在地塞米松的基础上人们又通过像甾体母环上引入甲基、卤素等结构,陆续开发出了倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物。3药理作用大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。1、抗炎作用:
5、GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期,GCS抑制毛细血管扩张,减轻渗出和水肿,又抑制白血细胞的浸润和吞噬,而减轻炎症症状。在炎症后期,抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低了机体的防御功能,必须同时应用足量有效的抗菌药物,以防炎症扩散和原有病情恶化。抗炎作用机制:GCS扩散进入胞浆内,并与GRHsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核,与靶基因启动子序列的GRE结合,增加抗炎细胞因子基因转录,与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录,而产生抗炎作用。1
6、) 诱导抗炎因子的合成。 诱导脂皮素的合成,抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。 诱导ACE合成,促进缓激肽降解和增加血管紧张素的生成。 诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。 诱导IL-10的合成,而抑制M分泌IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致因子。2)抑制炎性因子的合成。 抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNF.GM-CSF的合成分泌。 抑制M中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。 基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。3) 诱导炎性细胞的凋亡。4) 收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。5) 抑制单核
7、细胞、中性白细胞和M向炎症部们的募集和吞噬功能。2、免疫抑制作用:GCS抑制M对抗原的吞噬和处理;促进淋巴细胞的破坏和解体,促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量;小剂量时主要抑制细胞免疫;大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。3、 抗休克作用:1) 抑制某些炎症因子的产生,减轻全身炎症反应及组织损伤2) 稳定溶酶体膜,减心肌抑制因子(MDF)的生成,加强心肌收缩力。3) 抗毒作用,GCS本身为应激激素,可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力,而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。4)解热作用:GCS可直接抑制体温调节中枢,降低其对致热原的敏感性,又能稳定溶酶体膜而减少
8、内热原的释放,而对严重感染,如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。5)降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克。4、 其它作用1) 与造血系统:GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多,能使中性白细胞数量增多,但却抑制其功能。使单核,嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。2)CNS: GCS兴奋CNS。出现兴奋、激动、失眠、欣快等,可诱发精神病和癫痫。3)消化系统:GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制黏液的分泌,可诱发或加重溃疡病。4)骨
9、骼:长期大量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松。5)影响激素水平,特别是生长激素水平体内过程GCS口服注射均易吸收。药物BPCR达90%,药物在肝中代谢,主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是,可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙(氢化泼尼松)后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外,肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。5、抗毒作用糖皮质激素能提高机体对细菌内毒素的耐受性,即有良好的退热作用,又有明显的缓解毒血症的作用。但不能中和内毒素,也不能破坏内毒素,对外毒素亦无作用。4临床应用1、替代
10、疗法用于急慢性肾上腺皮质功能不全,垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。2、严重急性感染或炎症1)严重急性感染,对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS,利用其抗炎、抗毒作用,可缓解症状,帮助病人度过危险期。对病毒性感染,一般不用GCS,水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解症状。2) 防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外,尚可产生消炎止痛作用。3、呼吸疾病支气管哮喘是由单纯气道平滑肌功能性过度痉挛深化为种气道慢性炎症性疾病的
11、理论。此种炎症是由多种炎性细胞如肥细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞参与的。其主要的作用有:抑制花生四烯酸的代谢,减少白三烯和列腺素的合成;促使小血管收缩,增高其内皮的紧密度,减少血管渗漏;抑制炎症细胞的定向移动;活化并提高呼吸道平滑肌受体的反应性;阻止细胞因子生成;抑制组胺酸脱羧酶,减少组胺的形成等。但不同激素使用疗效差异有显著性。通过以上对照结论表明甲强龙的显效率高于对照组,临床观察引起水钠潴留及下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)抑制等不良反应轻。地塞米松虽在临床广泛应用但起效慢,因在体内由肝脏转化为泼尼松后起效,且半衰期长对HPA抑制作用强而持久,对糖代谢的影响大。故两者比较甲强龙因起效快、半
12、衰期适中、抗炎作用强、疗效显著值得推广使用4、自身免疫性和过敏性疾病1)自身免疫性疾病:GCS对风湿热,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用,可抑制排斥反应。2) 过敏性疾病:GCS对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。5、治疗休克:对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克,对心原性休克和低血容量性休克也有效。6、血液系统疾病:对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等也能明显缓解,但需长期大剂量用药。7、 皮肤病:对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎,可局部外用,但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤
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