胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议.doc
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1、胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine turnor, GEP-NET)是一组起源于神经外胚层,含神经内分泌颗粒的肿瘤。临床表现复杂多样,可无症状带瘤多年,可有消化道梗阻症状,或表现为腹痛、恶心和贫血等非特异性症状,对于典型的分泌型肿瘤,常表现为各种临床综合征。大多数神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumor,NET)患者因缺乏特异性症状而延误诊断(平均延迟310年),增加了肿瘤转移的风险1-2。临床医师应警惕NET的相关临床表现,发现线索、及时进行定性及定位诊断。1. GEP-NET
2、临床表现1.1 GEP-NET的主要症状与临床特征GEP-NET分为无功能性和有功能性肿瘤,大多数GEP-NET为无功能性肿瘤,临床可无症状多年,或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象,尤其以肝转移多见,功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET,临床可呈现特异性的综合征3-4。GEP-NET主要症状及临床特征见表1。1.2 不同GEP-NET有不同的临床表现,有下列情况临床应高度怀疑GEP-NET51、促胃液素瘤(胃泌素瘤,gastrinorna):促胃液素瘤是来源于胰腺1细胞的肿瘤,是较为常见的GEP-NET,高胃酸分泌状态是其首要临床表现。可表现为:1.消化性溃疡伴腹泻;2.顽固、多发、非典
3、型部位的消化性溃疡,易复发;3.胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡;4.消化性溃疡常规药物治疗效果不佳;5.有异常粗大的胃黏膜皱襞、粗大的十二指肠和空肠皱襞;6.消化性溃疡伴其他内分泌瘤的临床表现;7.慢性腹泻,抑酸治疗有效;8.肝转移瘤伴消化性溃疡,无消化系原发性恶性肿瘤;9.有胃泌素表1 胃肠胰神经内分泌肿瘤主要症状与临床特征及相关激素检测肿瘤症状/综合征相关肽/胺类检测胃肠神经内分泌肿瘤有功能性潮红、顽固性腹泻、心内膜纤维化、呼吸道并发症、糙皮病,有类癌综合征或其他综合征表现CgA,5T,组胺,尿5AA无功能性腹痛、体质量下降、腹胀、恶心、呕吐和贫血等CgA,胰抑素,胰多肽胰神经内分泌肿
4、瘤有功能性胰岛素瘤反复发作自发性低血糖,呈低血糖综合征表现胰岛素,C肽促胃液素瘤反复发作的消化性溃疡伴或不伴腹泻,有卓-艾综合征促胃液素胰高血糖素瘤糖尿病伴坏死性游走性红斑胰高血糖素血管活性肠肽瘤水样泻伴顽固性低血钾,呈Verner Morrison综合征(WDIIII综合征)血管活性肠肽生长抑素瘤糖尿病、胆囊结石、脂肪泻生长抑素促肾上腺皮质激素瘤向心性肥胖、多血质等库欣综合征表现促肾上腺皮质激素胰生长激素释放因子瘤肢端肥大症表现生长激素分泌甲状旁腺激素相关肽瘤骨损伤、高钙血症表现甲状旁腺激素相关肽无功能性肿块所致腹痛、黄疸、贫血、体质量下降等非特异性症状CgA、胰多肽注:CgA为嗜铬粒蛋白A
5、;5 T为5羟色胺;5 AA为5羟吲哚乙酸瘤或多发性内分泌肿瘤综合征(multiple endocrineneoplasia,MEN)-1型家族史伴有消化性溃疡或慢性腹泻者6-7。2、分化好的神经内分泌瘤(曾称类癌,carcinoid):是一组起源于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物。主要表现为:1.腹部包块、长期体质量减轻、有腹泻病史;2.不能解释的间歇性腹泻、面部毛细血管扩张、阵发性潮红或气喘等类癌综合征表现;3.慢性低位不全肠梗阻伴便血,病程虽长,但一般情况尚可;4.小肠类癌患者大多有腹痛、小肠梗阻和肿瘤转移的表现,发生率约占类癌总数的7%28%8。3、胰岛素瘤(insulinoma):为
6、胰岛细胞瘤或细胞增生造成胰岛素分泌过多,进而引起低血糖症的内分泌肿瘤,其胰岛素分泌不受低血糖抑制。清晨反复发生自发性低血糖,或低血糖发作于进餐延误、运动、劳累、发热等情况下;伴有昏迷或精神神经症状;给予葡萄糖后症状立即可缓解,即典型的Whipple三联征表现9。4、胰高血糖素瘤(glucagonorna):为胰岛细胞瘤,可分泌过量的胰高血糖素。表现为无家族史的糖尿病或糖耐量异常、坏死性游走性红斑,伴口舌炎等临床三联征者需考虑胰高血糖素瘤。皮肤病变可发生在该肿瘤诊断前数年(最长报道为18年),表现为区域性红斑,也可为脱屑性红色丘疹及斑疹。5、血管活性肠肽(vasoactive intestina
7、lpeptide,VIP)瘤:为胰岛D1细胞的良性或恶性肿瘤。表现为:1.不明原因的慢性、反复发作性大量水样便,禁食72 h或用止泻剂无效,伴明显低钾血症;2.粪便无脓血或脂滴,粪便常规检查无异常;3.或呈现严重水泻、低钾及胃酸过少的Verner-Morrison综合征(亦称为WDHH综合征)。6、生长抑素瘤(sornatostatinorna):来源于胰岛D细胞,有糖尿病、胆囊结石和脂肪泻三联症。进一步测定血生长抑素、胰岛素等可进行定性诊断。7、其他消化道内分泌瘤10:1.促肾上腺皮质激素瘤。胰促肾上腺皮质激素瘤分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic horrnone,
8、ACTH),引起库欣综合征(Cushings syndrorne)。这种异位ACTH所致症状一般较严重,对化学疗法不敏感,侵袭性强,易转移。2.胰生长激素释放因子(growth horrnone-releasing factor, GHRH)瘤。肢端肥大为其主要症状,若临床表现肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等,应考虑GHRH瘤合并胰岛素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲状旁腺激素相关肽瘤(parathyroid hormone related peptide turnor,pTH-rP)。临床表现顽固性高钙血症而血清甲状旁腺激素正常或减低,需考虑其诊断,并进一步测定血清甲状旁腺激素相关肽及影像学检查。2.
9、 GEP-NET的诊断GEP-NET的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。由于此类肿瘤临床表现多种多样,对于出现以上临床表现或疑似患者,应采取实验室检查、定位诊断的方法明确,确诊依靠活组织检查或手术组织病理检查11-12。2.1 实验室检查1、血清嗜铬粒蛋白(又称铬粒素,chrornogranin, Cg)A是GEP-NET的通用指标,在所有GEP-NET中均有不同程度的升高,是一项很有价值的诊断和筛查指标。Cg为一族分泌性蛋白,广泛分布于正常神经内分泌细胞或肿瘤细胞的神经分泌颗粒内,用免疫组织化学染色或放射免疫分析法检测均显示NET中CgA水平升高者占90%100
10、%13-14。出现可疑的临床症状,又缺乏特异性综合征表现的患者,可首先检测血CgA水平。目前已知的神经内分泌标志物有神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、cg、突触素等,这些标志物大多用于肿瘤的免疫组织化学鉴定,能用作循环标志物的主要是Cg。萎缩性胃炎和使用PPI均可导致CgA水平升高,必要时应给予胃镜检查、胃内pH监测或停用相关药物15。此外,注意排除因肾功能不全及严重吸收不良综合征所致的CgA非特异性升高。胰抑素(pancreastatin)是具有生物活性的CgA剪切片段,仅在转移性GEP-NET中才会升高,并且一些能造成CgA升高的混淆情况(例如
11、使用PPI、萎缩性胃炎等)不会对其造成影响。胰多肽(pancreatic polypeptide)是正常胰腺的产物,但在许多GEP-NET中也会升高,因此在某些情况下特别是CgA和cg另一亚型CgB均处于正常范围内时,胰多肽也可作为一个辅助性标志物16。2、各种肽类激素如胰岛素、促胃液素等的测定主要用于功能性GEP-NET的诊断,对于出现各种临床综合征时应考虑相应激素的检测17(见表1)。对于可疑胰岛素瘤的患者,空腹血免疫反应性胰岛素水平升高是更直接的诊断证据,其数值往往25 mU/L。但由于外周血中的胰岛素受肿瘤分泌、代谢和其他脏器功能的影响,胰岛素水平有时可在正常范围内,如胰岛素水平与血糖
12、不相称,测定C肽或前胰岛素将有助于诊断。除非发生转移,否则大多数胰岛素瘤CgA不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150 ng/L,若促胃液素水平1000 ng/L即可诊断为促胃液素瘤,但许多患者的促胃液素水平不会达到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情况包括萎缩性胃炎、长期抑酸剂(如PPI)的使用、胃窦旷置、肾功能不全等。因此在测定前1014 d应谨慎地停用PPI,而以H2受体阻滞剂(H2 receptorantagonist,H2RA)作为替代治疗,但H2RA也应在测定前48 h停药,以免对结果造成干扰18。空腹血浆VIP水平200 ng/L对诊断VIP瘤具有重要意义。
13、血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤诊断的主要依据,一般认为当血清胰高血糖素1000 ng/L即可诊断。大多数直肠NET可分泌胰多肽、肠胰高血糖素、-人绒毛膜促性腺激素或碱性磷酸酶。然而,上述标志物均阴性亦不能排除直肠病变的存在。胰岛素、促胃液素和胰多肽等在餐后显著升高,因此最好隔夜空腹后采血。除胰岛素外,肾功能衰竭患者中所有肽类标志物的循环水平均升高。在判读检验结果时应考虑到上述影响因素。某些循环标志物如CgA、胰抑制素、神经激肽A与预后有关。某些NET在病程中会发生细胞类型,以及所产生激素的改变,提示预后不良。同时怀疑NET综合征的患者,尤其是促胃液素瘤的患者还应行甲状腺功能、甲状旁腺激素、
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