能量代谢的调控-下丘脑食欲调节神经肽.doc
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1、能量代谢的调控下丘脑食欲调节神经肽2006-12-8 9:31:00来源:中华首席医学网频道: 随着肥胖在全球的广泛流行,人们对能量代谢调控的认识也越来越深入。下丘脑作为摄食中枢在能量代谢的调控过程中起着重要的作用,目前所发现的各种增强食欲的神经肽和降低食欲的神经肽在人类长期形成的食欲调节网络中都扮演了非常重要的角色。然而,这个在人类长期与饥饿斗争的进化过程中形成的食欲调节网络,在物质极大丰富的今天却暴露了它的不足和缺陷即促进能量储存和减少能量消耗的作用要远远大于减少能量储存和促进能量消耗的作用。正是在这种古老的遗传和现代的环境条件下,肥胖的流行才让人们感受到束手无策,毕竟,要改变遗传和环境的
2、影响需要一个长期的进化和文明。但是,科学技术的高速发展,尤其是生物基因工程技术的发展使我们看到了根治肥胖的曙光。因此,我们有必要对能量代谢调控的机制深入的了解以加快肥胖治疗的步伐,这也是这篇综述的目的。 1 增加食欲的神经肽 1.1 神经肽Y(NPY) NPY最早是在1982年被分离出来的1,是一个由36个氨基酸组成的高度保守的多肽,是摄食最强的刺激因子。其神经元在下丘脑弓状核(ARC)表达并有神经纤维投射到室旁核(PVN)、腹内侧核(VMH)及下丘脑外侧区(LH)形成神经环路。NPY共有6种受体亚型,与摄食关系最密切的是Y1和Y5受体,Y2可能也参与能量调控作用。 ARC神经元在禁食、运动量
3、增加、寒冷及妊娠等需要能量的情况下,NPY合成增加。应用肾上腺皮质激素也可使NPY合成增加,因为肾上腺皮质激素的分泌增加,其实质是机体应急时需要能量,尤其是需要保证葡萄糖的利用。肾上腺皮质激素通过与型糖皮质激素受体结合刺激NPY基因表达增加,同时葡萄糖异生、糖原分解作用均增强以保证碳水化合物的利用2。 ghrelin是从胃分泌的一种激素,是生长激素释放激素受体(GHR-S)的内源性配体3。与肾上腺皮质激素相似,其分泌增加提示能量缺乏并影响NPY表达。在空腹及想吃肉时ghrelin分泌增加,而在肥胖患者或进食高脂肪食物后其分泌减少4。在幼年易肥胖大鼠ghrelin水平及ARC的GHS-R mRN
4、A的表达减少。脑内注射ghrelin可以增加食欲及PVN的cFos神经原免疫活性,提示其任务是恢复能量亏空及改善瘦素引起的厌食。小剂量的外周或中枢给予ghrelin均可刺激摄食增加体重并通过减少脂质的利用而增加机体脂肪的含量。由于只有将ghrelin注射到ARC的NPY神经原附近使NPY的表达增加,其增加摄食的作用才表现出来,且这种作用可以被NPY抗体或拮抗剂所阻断,提示NPY可能介导了ghrelin的刺激摄食作用。但是在NPY基因敲除小鼠5,ghrelin受体激动剂的反映正常提示,ghrelin可能尚有其他的作用途径。 与肾上腺皮质激素及ghrelin相反,瘦素和胰岛素则是外周提示能量充足的
5、信号6,它们通过饱和传输机制(saturable transport mechanism)进入脑内,经特殊的受体起到调节摄食和能量平衡的作用。经脑内注射瘦素及胰岛素研究发现,其作用的位点也是ARC,可以产生减少摄食、降低体重及脂肪量、刺激能量消耗和激活交感神经系统的作用。同时也发现NPY的表达降低,因此认为瘦素及胰岛素作用在弓状核NPY神经原上瘦素及胰岛素受体,引起NPY减少达到减少摄食及降低体重的作用。然而令人感叹的是这种瘦素的抑制作用在正常体重的易肥胖大鼠却显得非常微弱,而一旦短暂禁食则NPY的刺激摄食的作用又风采依旧,这或许符合人们常说的一句俗语“宁愿撑死,不愿饿死”。 除了外周激素的信
6、号,不同的营养成分对NPY的表达也有不同的影响7。长期给大鼠各种单一的饮食来观察大鼠ARC的NPY的表达发现,单一进食碳水化合物的大鼠其NPY的表达最高,而进食脂肪类食物可能对其NPY的表达并无影响。因此认为NPY可能是机体碳水化合物存储和利用的反映8。NPY升高反映了机体缺乏或无法利用碳水化合物。用2脱氧葡萄糖阻断机体葡萄糖的利用则NPY mRNA的水平明显升高9,而此过程并不影响瘦素的水平。在给予葡萄糖应用的最初30 min,由于葡萄糖水平升高,因此NPY被抑制,然而90 min后葡萄糖明显降低刺激了NPY的表达10。所有这些实验与NPY的生理任务是一致的,即在进餐前10 min,在无瘦素
7、变化的前提下,NPY升高刺激进食。ARC上NPY神经原可以表达葡萄糖激酶提示这种物质可能介导了葡萄糖利用与NPY之间的关系11。而NPY对葡萄糖浓度如此敏感可能是与NPY神经原上Na+-K+-ATP泵或ATP激活的K+通道有关12。 内源性NPY研究的结果与中枢注射研究的结果均表明13:NPY增高说明机体处于能量负平衡,NPY起到刺激碳水化合物的吸收和利用的作用以维持葡萄糖的平衡,同时NPY也促进由过量碳水化合物转变为脂肪的合成作用,增强副交感神经系统的活性从而减少能量的消耗和产热。研究发现14,在NPY引起的摄食增加中,增加碳水化合物的摄入是最主要的。而中枢注射NPY后肾上腺皮质激素和胰岛素
8、的分泌随之改变表明NPY的上述作用可能是通过此两种激素完成的。 当然,NPY的增加摄食的作用是与其他调节能量平衡的神经系统相互协调下完成的,也只有这样才能使能量平衡的调节更加精细。这些系统包括ARC的黑皮质素(melanocortins)、PVN的CRF、中脑的5-HT、LH的MCH和orexins等。有实验证实15NPY的确可以通过局部的GABA抑制ARC的黑皮质素系统的厌食作用。另外,与NPY共同表达的神经肽AgRP,其实质就是黑皮质素系统的拮抗剂。 1.2 Agouti相关肽(AgRP) Agouti小鼠是典型的肥胖模型,致肥胖的病因为AgRP。AgRP是由ARC神经原表达的一种神经肽,
9、此神经原同时也能产生NPY16。AgRP是中枢黑皮质素系统的拮抗剂,它与黑皮质素系统的激动剂促黑素细胞激素(-MSH)竞争性与黑皮质素受体4(MC4)结合,抑制其厌食的作用,从而引起肥胖17,AgRP的这种作用可能是由ARC中的GABA所介导。AgRP的神经纤维从ARC投射到下丘脑的许多区域形成神经通路,如PVN及LH,同样在这些区域的AgRP神经末梢也包含NPY。 除了与NPY拥有共同的神经原外,调节AgRP表达的各种条件也与NPY非常相似。如禁食及哺乳等能量负平衡及能量需求增加的情况下,瘦素和胰岛素的水平减少,ghrelin或肾上腺皮质激素水平增加,AgRP及NPY的表达增加18。AgRP
10、与肾上腺有着非常相似的生物节律周期,肾上腺切除可以抑制AgRP及NPY的表达19。反之,当瘦素及胰岛素水平增高,ghrelin水平降低时,AgRP及NPY的表达受抑制,这些结果均得到了中枢灌注实验的验证20。与NPY相似之处还表现在,AgRP是葡萄糖代谢和利用的指标,而循环中脂质对其表达的影响不明显21。 与黑皮质素拮抗剂的作用一样,中枢注射AgRP可以引起摄食增加作用,这种摄食增加的作用比中枢注射NPY所引起的摄食增加作用持续的时间长,4 h内达到高峰并可以维持6天,这种长期的作用与MC4R无关,说明AgRP产生的持久作用位点,位于信号传导途径MC4R的下游。与NPY一样,AgRP也介导了g
11、hrelin的增加食欲的作用,它与NPY可能是并行的神经通路,这可以解释为什么在NPY缺陷的小鼠,各种增加食欲的信号仍然有效的原因。这可能是长期与饥饿斗争中形成的能量储存的双保险通路吧。而中枢瘦素抵抗的出现也是保证能量储存、减少能量消耗的策略。 AgRP的过度表达可以引起小鼠食量增加和肥胖,同时也可使小鼠体长增加,产生高胰岛素血症、晚发高血糖及胰岛过度增生等与MC4-R缺陷小鼠共同的表现22。这也是AgRP作为MC4-R拮抗剂的佐证。然而,AgRP缺陷小鼠与NPY缺陷小鼠及AgRP与NPY基因双敲除小鼠一样在普通饮食的情况下,其食量和体重均正常23,表明这些由ARC产生的合成代谢的多肽在食物充
12、足的情况下并无多大作用,而在饥饿的情况下则其作用强烈。这或许可以解释单靠节食减肥容易反弹的原因吧。 1.3 黑素浓集激素(MCH) MCH是由下丘脑LH及一些散在的未定区域的神经原所产生的含有19个氨基酸的神经肽,在食欲调节网络中起增强食欲的作用。其受体MCHR1为典型的7跨膜G蛋白偶联受体,在下丘脑LH广泛表达24。最初发现MCH时认为其功能与嗅觉信息的处理有关,后来在ob/ob大鼠发现其过度表达,表明MCH也具有体重调节的作用25。 禁食可以引起MCH的表达,尽管禁食引起瘦素水平降低可能是引起MCH表达的原因,而瘦素注射也可以抑制MCH及MCHR1 mRNA的表达,但是在高脂饮食的肥胖大鼠
13、尽管瘦素明显增高而MCH却与对照鼠比较差异无显著性,说明MCH的表达除了瘦素外尚有其他的因素。研究发现26糖皮质激素、雌激素、3肾上腺能受体激动剂及寒冷的环境均对其表达有影响。 实验表明,高脂或高碳水化合物饮食对MCH的表达均无影响。应用脂肪酸氧化抑制剂或脂肪酸合成抑制剂可以刺激MCH的表达而对注射2DG无反映,说明MCH可能与脂肪的代谢与利用有关而与碳水化合物的代谢和利用无关27。 虽然MCH与NPY及AgRP相似,在禁食时增进食欲并可以被瘦素水平增高抑制其表达。但MCH对应用ghrelin不受影响,可以被胰岛素及脂肪酸合成抑制剂所激发,在高脂肥胖鼠与对照鼠之间表达差异无显著性,与碳水化合物
14、的代谢和利用无关,这些则都是与NPY及AgRP的不同之处,说明虽然都是食欲增强神经肽,但在不同的生理情况下各负其责,NPY可能是反映碳水化合物代谢的缺乏而MCH则可能是反映脂肪酸的缺乏。 与NPY相比,MCH虽然引起的摄食增加行为很弱而且持续时间短,但它却对引起体重增加的代谢过程影响很大28。给寒冷环境的大鼠应用MCH反义寡聚核苷酸阻断MCH的表达发现对摄食影响很小,但可以增加棕色脂肪组织量及解偶联蛋白1(UCP1)的表达而明显减少体重。MCH还可以抑制TSH的释放,增加肾上腺皮质激素的分泌。过度表达MCH的转基因小鼠标准饮食时其体重及摄食量与野生型相比差异无显著性,但当给予高脂饮食时则表现为
15、食量增加、胰岛素抵抗、高瘦素血症、高血糖及肥胖29。而MCH基因敲除小鼠表现为消瘦、食欲减少和代谢增加,其引起体重减少的机制中,增加运动及基础能量的消耗比摄食行为的改变更重要。由此可以看出MCH调节能量代谢的过程比引起摄食行为的改变对体重的影响更大。 尽管MCH与NPY位于下丘脑的不同部位且在能量代谢的调节中各负其责,但是二者的神经纤维却是相互联系的30。MCH可以刺激NPY的释放,MCH引起的摄食增加可以被NPY的Y1受体拮抗剂所阻断。除了NPY,MCH与其他神经肽在功能上也有相互关联。MCH与orexins的神经原均位于LH,其突触相互联系,二者对胰岛素及瘦素的反应均一致31;位于LH的M
16、CH神经原接受来自ARC的黑皮质素神经原纤维的投射,黑皮质素可以抑制MCH的产生。MCH基因敲除小鼠POMC表达降低,可能是对MCH缺失的一种代偿性的下调32。 1.4 甘丙肽(GAL) GAL是一个29个氨基酸组成的多肽,在人类及大鼠等许多种属的下丘脑区域如PVN、LH、ARC等广泛存在。其受体分为GALR1、GALR2两个亚型,存在于整个下丘脑。最初被认知的功能是与生长和泌乳有关,以后的研究发现GAL也是一种摄食与能量调节因子33。 肾上腺皮质激素虽然对NPY及AgRP的摄食反应具有强烈作用,但在PVN对GAL的摄食反应则无影响。而雌激素在PVN及正中隆起对GAL的反应强烈,但对NPY及A
17、gRP则无作用。胰岛素对GAL及NPY均有抑制作用,但瘦素对它们的作用则明显不同。瘦素对NPY基因的表达和释放产生强烈的抑制,而对ARC的基础GAL的表达、GAL从下丘脑的释放及GAL引起的CRF的释放几乎没有作用,仅仅在PVN瘦素对GALmRNA的表达有轻度抑制。之所以有这种不同可能与GAL神经原上瘦素受体极少有关34,这也可能正是肥胖大鼠瘦素水平高,NPY表达受抑制而GAL表达却增高的原因所在。应用脂肪氧化抑制剂可以抑制GAL的表达而NPY不受影响,但应用葡萄糖氧化的拮抗剂则NPY表达增强而GAL不受影响。所有这些不同说明NPY与GAL的作用机制是不同的。 研究表明35,高脂饮食可以引起P
18、VN而非ARC的GAL升高,高脂饮食所引起的体重增加可以间接的刺激此区域的GAL的表达而同时升高的瘦素对此无任何影响。进一步的研究表明,PVN的GAL除了对脂肪的摄取和氧化敏感外,也与血浆甘油三酯水平正相关,其反应强烈而且快速,高脂饮食2 h即可引起反应,因此这也是独立于体重及瘦素改变之外的一种反应。阻断脂肪氧化可以降低PVN的GAL表达,同时脂肪摄入也受到抑制而PVN的GALR1表达增加。注射2-DG对GAL的表达几乎无改变36。说明GAL是机体在脂肪丰富的饮食条件下与脂肪代谢相关的信号。由此我们认为GAL是机体增加脂肪摄入的一种信号。 总之,与其他增强食欲的神经肽相比,PVN的GAL具有独
19、特的功能特性。与NPY、AgRP、MCH不一样,GAL对禁食、瘦素浓度改变、肾上腺皮质激素、葡萄糖利用以及碳水化合物饮食无反应。这表明在能量匮乏的情况下GAL并非机体所需,GAL是机体适应能量充足、脂肪过剩情况的表现。它是由高脂饮食和高血脂所激发,其功能是使机体在高脂饮食的情况下维持碳水化合物代谢的平衡37,并使机体保持对高脂饮食的食欲,以达到储存能量的目的。 1.5 增食欲素(Orexin) 增食欲素是由下丘脑LH神经原产生的神经肽30,分为A、B两种亚型,其神经原与MCH神经原相邻但不重叠,神经纤维投射到包括ARC及PVN在内的下丘脑甚至整个大脑。到目前为止发现其受体为2种亚型Ox1和Ox
20、2。中枢注射实验表明增食欲素A的促进摄食作用较增食欲素B强,且与两种受体均结合。其增强摄食作用局限于LH与PVN且白天作用显著,与MCH和GAL一样,比NPY引起的增强摄食作用既弱又持续时间短。 与NPY/AgRP相似之处是禁食、糖皮质激素和ghrelin刺激其分泌;不同之处是胰岛素刺激增食欲素而抑制NPY/AgRP,肥胖ob/ob鼠增食欲素Mrna表达减少而NPY/AgRP增加,妊娠及哺乳时增食欲素表达减少而NPY增加。增食欲素神经原表面有瘦素受体表达,当瘦素显著增加的情况下如过度饮食或饮食性肥胖,与NPY/AgRP不同的是增食欲素可以保持稳定或急性增加;另外,NPY引起的摄食增加可以被瘦素
21、及与瘦素相关的厌食神经肽完全抑制,而增食欲素则只是部分被抑制,说明增食欲素尚有另外的对瘦素不敏感的通路存在38。 增食欲素除了受瘦素调节外,对血糖水平非常敏感,因此,其在LH的神经原被称为“糖敏感神经原”。在血糖降低时增食欲素明显升高,有报道认为某些增食欲素对胰岛素诱发的低血糖敏感,也可能与低血糖时ghrelin升高有关39。由于增食欲素具有对睡眠觉醒周期的唤醒功能,因此推测这种神经肽对空腹或胰岛素引起的低血糖也具有唤醒功能40。 血脂对增食欲素表达的影响与血糖恰恰相反,高血脂刺激增食欲素的表达,它与GAL的功能相似,可能是一组由脂肪激发的神经肽41。但增食欲素对高脂饮食的反应较快,可能是在高
22、脂饮食中快速增加食欲的神经肽。 由此可见,增食欲素是在禁食情况下增加脂肪摄入食欲的一种快速反应神经肽,而增食欲素可以增强运动系统的活性和睡眠唤醒作用42,也使我们赞叹机体顽强的适应恶劣环境的能力,因为保持觉醒和运动的能力是空腹下觅食的保证。 2 增加厌食的神经肽 2.1 中枢黑皮质素系统 前阿黑皮质素(POMC)是一种由267个氨基酸组成的前体蛋白,在ARC和垂体前叶均可合成。在垂体前叶POMC被加工成ACTH和脂蛋白,而在ARC则,ACTH被进一步加工成MSH,同时脂蛋白被裂解成内啡肽。黑皮质素通过与在脑内表达的5跨膜G蛋白偶联受体MC3-R与MC4R发挥其分解代谢的生物效应。MC3-R局限
23、于下丘脑和边缘系统表达,尤以ARC的POMC神经原表达丰富;MC4-R在脑内均有表达,但以下丘脑的PVN和LH表达最为丰富43。 研究证明44,黑皮质素与循环中瘦素关系非常密切,因此证实黑皮质素介导了瘦素在能量平衡中的作用。POMC mRNA在ARC的表达呈现昼夜节律,此节律与瘦素的节律一致,在POMC神经原上有瘦素受体表达也证实了瘦素对黑皮质素有促进作用。其机制可能是通过非特异性阳离子通道,此通道的激活同时可以引起局部NPY/GABA降低。与瘦素相似,POMC神经原上也表达胰岛素及5-HT受体,二者对黑皮质素也具有促进作用45。与之相反,肠道激素ghrelin对黑皮质素具有抑制作用,而糖皮质
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