脐带血干细胞移植的研究及临床应用1.doc
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1、脐血干细胞移植的研究及临床应用摘 要脐血作为干细胞的主要来源,近年来国内外对其进行了大量的基础性研究和临床探索。已经证实脐血中含有大量造血干细胞、丰富的间充质干细胞。临床干细胞移植治疗采用脐血具有诸多优势,如来源丰富,组织配型时间短,抗原表达弱,加之间充质干细胞的免疫调节及加速造血恢复等影响,脐血的移植成功率高,移植反应弱、移植物抗宿主病少见。目前脐血移植治疗的疾病已经达到80余种,治疗的病人全世界已经超过了6000例。脐血移植已经在恶性肿瘤、免疫缺陷、心脏病、神经系统损伤、组织器官修复、糖尿病、血管疾病等疾病的治疗上显示巨大的潜力。主题词 脐血;干细胞; 造血干细胞;间充质干细胞;移植 中图
2、分类号 R457.7;R392.4Umbilical Cord Blood Transplant study and clinic practiceZhou Fei,Zhang XiaofengSecond hospitial of YueQin ,ZheJiang,YueQin325600Obstract Umbilical cord blood(UCB),as a main source of hematopoietic stem cells (HSCs).Recently, a great number of basic studies and clinic practices are
3、having been done in china and the world It has been found that UCB contains a significantly higher number of HSCs and abundance of mesenchymal cells(MSCs).It shows much advantage over clinical stem cell transplant with UCB. For example, UCB has plenty of source ,whose tissue to match needs less time
4、 ,antigens expression is feebler ,while MSCs acts on regulating immunity and speeding hematopoietic recovery ,so that UCBT is easier to success and its reaction is feebler, while graft versus host disease(GVHD)is little .The treated diseases by Umbilical Cord Blood transplant(UCBT) have reached more
5、 than 80 sorts and the treated patients have gott more than six thousands in the world. UCBT has appeared tremendous potential in treatment of malignant tumour ,immunodeficiency, heart diseases , damage in nerve system, repair for tissue organ, diabetes and vascular diseases ,etc.Keyword Umbilical c
6、ord blood; Stem cells; Hematopoietic stem cells;Mesenchymal stem cells; TransplantChinese Library Classification(CLC) R457.7;R392.4造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cells Transplant,HSCT)是目前治疗难治性血液病、免疫缺陷病及恶性肿瘤的主要手段之一, 而脐血(Umbilical cord blood,UCB)作为造血干细胞 (Hematopoietic Stem Cells,HSCs)的重要来源,自1988年Gluckman和
7、Colleagues采用脐血移植(Umbilical Cord Blood Transplant,UCBT)成功地治疗了一位患Fanconi氏贫血的五岁儿童1以来,目前临床上采用脐血(UCB)移植治疗的疾病已经达到80余种,治疗的病人(包括儿童、成人)全世界已超过6000例2。大量的基础研究和临床实践显示脐血移植优势明显。本文就近年对脐血的研究和临床应用情况作一综述,以期为推动脐血移植在更广泛领域里的应用,惠及更多的患者能有所帮助。1脐血移植的优势1.1首先是脐血来源丰富,我国每年约有1200万新生儿,按目前国际上收集脐血(UCB)80%的入库率(弃掉2%细菌污染、3%5%病毒感染、8%有核细
8、胞数量少、5%其他),一年可利用的脐血达960万份;再以国内上海脐血库39%3的入库率计算,一年可收集到的脐血也有470万份。因此,短期内可收集到大量不同人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)型的脐血供临床选择。1.2脐血中的T淋巴细胞表型及功能均为不成熟表现,人类白细胞抗原II(HLA-II)类抗原表达率低,几乎没有抗体,采用脐血干细胞移植的排异反应弱或不出现,移植物抗宿主病(Graft Versus Host Disease,GVHD)出现少、且轻4、5、6。1.3脐血(UCB)造血干细胞(Hematopoietic stem cells , HSCs)的
9、增殖能力较骨髓(Bone marrow,BM)造血干细胞(HSCs)强,临床统计显示:脐血的移植成功率高达80%,比骨髓干细胞移植高出30%。1.4脐血采集于胎儿娩出时,由于有胎盘的过滤保护,较之骨髓及外周血干细胞受感染的机会更少,更纯净。1.5脐血于出生时收集、冷藏,需要的时候可随时取用,方便。1.6脐血移植(UCBT)组织配型时间只需23周,而骨髓(BM)组织配型约需6个月,外周血干细胞(Peripheral blood stem cells,PBSCs)组织配型也要23个月7、8、9。1.7脐血移植归巢的造血干细胞(HSC)较之BM来源HSC更原始,脐血细胞表面标志(cluster de
10、signation,CD)34抗原细胞(CD34+细胞)中CD34CD38细胞的比例达9%,而BM和PBSC 的CD34细胞中不表达CD38的细胞仅为4%;UCB的CD34CD38细胞的含量则低于BM来源10、11。提示脐血(UCB)移植长期重建造血能力强于BM、PBSC,短期重建造血能力弱于后两者。1.8研究还显示:小剂量全反式维甲酸能够促进UCB的HSPC的扩增、减少扩增细胞的凋亡.能上调部分黏附分子的表达,促进扩增细胞的归巢。2脐血的应用研究2.1脐血干细胞体外扩增获得成功临床证明人类干细胞移植成功,每次至少需要输入1.7 x 105 个CD34+ 细胞/kg 体重(或2 x 107 单
11、个核细胞/kg)15,而每份脐血的平均采集量为80ml (40-120ml),含有核细胞(11.6 0.5)106/ml ,分离后获单个核细胞(Mono-nuclear cells,MNC)107108,再经免疫磁珠分选仅可获105106个CD34+细胞。显然,单份脐血移植不能满足体重40kg以上患者的需要。国内军事医学科学院基础医学研究所张毅等研究发现,将脐血CD34+细胞与胎盘(Placent)间充质干细胞(Mesenchymal Cells,MSCs)共孵育培养后,可使每份脐血的有核细胞数达到60100106,完全能够满足成人移植的需要。还发现CD34+细胞与MSCs一起输注后,能降低移
12、植反应。CD34+细胞加上MSCs,再配合造血生长因子,能使体外扩增集落形成细胞(Colony forming cells,CFCs)的能力达最强、集落形成能力即长期培养起始细胞(Long-term culure-initiating cell,LTCIC)提高,加速造血功能恢复、支持长期造血16。2.2脐血中发现间充质干细胞(mesenchymal cells,MSCs)。近年研究证实在脐血中含有丰富的MSCs,已知MSCs具有以下特征:2.2.1与造血微环境关系密切;2.2.2具有低免疫原性,不表达共刺激分子,不表达或低表达主要组织相容性抗原;2.2.3具有免疫调节作用,可抑制T淋巴细胞的
13、增殖,不受主要组织相容性复合物的限制;可通过影响DC的分化、成熟,下调共刺激分子CD40、CD86,减少白细胞介素(Interleukin,IL)-1、2的分泌,发挥免疫调节作用;2.2.4不诱导细胞凋亡,大量扩增后仍能保持细胞特性,无明显的分化征象;2.2.5强力支持造血,MSCs与CD34细胞同步回输,明显加速移植后造血细胞的恢复;2.2.6在一定的条件下MSCs具有向脂肪细胞、心肌细胞、成骨细胞、软骨细胞、神经细胞等多方向分化的能力17、18、19。上述的基础研究成果,大大推进了脐血干细胞移植的临床应用。3脐血移植的临床应用脐血中有大量的HSC及MSCs,且单份脐血扩增后已能够满足成人移
14、植所需要的单个核细胞数。临床采用脐血移植治疗疾病已有十八年历史,已逐渐成为一种成熟的现代治疗技术。临床上已将脐血作为干细胞移植的重要来源,移植治疗的病种范围不断的扩大,现在已达80余种。对于脐血等成体干细胞移植的临床应用前景,国际医学权威杂志The New England Journal of Medicine和Blood杂志曾对此做过全面的综述12、13、14。3.1脐血移植现阶段可治疗的疾病3.1.1血色素与血液异常(Hemoglobinopathies and Blood disorders)巨细胞缺乏性血小板减少症(Amegakaryocyte Thrombocytopenia, AM
15、T),再生障碍性贫血(Aplastic Anemia),先天性血球细胞缺乏症(Congenital Cytopenia),镰状细胞性贫血(Sickle-cell Anemia),地中海性贫血(Thalassemia),Blackfan-Diamond氏贫血(Blackfan-Diamond Anemia),Evan氏症候群(Evan Syndrome),Fanconi氏贫血(Fanconi Anemia),Kostmann氏症候群(Kostmann syndrom).3.1.2恶性疾病(Malignancies,Caners)急性淋巴细胞性白血病(Acute Lymphocytic Leuke
16、mia, ALL),急性骨髓性白血病(Acute Myelogenous Leukemia, AML),急性非淋巴细胞性白血病(Acute Nonlymphocytic Leukemia, ANL),慢性淋巴细胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL),慢性骨髓细胞性白血病(Chronic Myelocytic Leukemia, CML),年青型骨髓单核细胞性白血病(Juvenile Myelomonocytic Leukemia, JML),骨髓发育不良症候群(Myelodysplastic Syndrome, MDS),多发性骨髓瘤(Multiple
17、 Myeloma)。3.1.3实体性肿瘤(Solid Tumor)脑瘤(Brain Tumors),何杰金氏病(Hodgkins Disease),非何杰金氏淋巴瘤(Non- Hodgkins Lymphoma),Ewing氏肉瘤(Ewing Sarcoma),生殖细胞肿瘤(Germ Cell Tumors),神经母细胞瘤(Neuroblastoma),卵巢癌 (Ovarian Cancer),小细胞性肺癌(Small-Cell Lung Cancer),睾丸癌(Testicular Cancer)3.1.4先天性代谢性缺陷(Inborn Errors of Metabolism)脑白质肾上腺
18、营养不良症(Adrenoleukodystrophy),淀粉样变性((Amyloidosis),巴尔淋巴球症候群 (Bare-Lymphocyte Syndrome),先天性角化不良 (Dyskeratosis Congenita),家族性噬红血球性淋巴组织细胞增生症(Familial Erythrophagocytic Lymphohististiocytosis),Gaucher氏疾病(Gaucher Disease),Gunter氏疾病 (Gunter Disease),Hunter氏症候群 (Hunter Syndrome),Hurler氏症候群 (Hurler Syndrome),遗
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