关于DAT成像技术和dat应用.doc
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1、DOC格式论文,方便您的复制修改删减关于DAT成像技术和dat应用 (作者:_单位: _邮编: _) 多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)成像属于脑功能成像,其最初的开发是基于帕金森病(Parkinson disease,PD)的诊断。然而随着核医学的不断发展,DAT成像正显示出越来越显著的应用价值。 1 DAT的结构及功能 DAT是位于中枢多巴胺(DA)能神经元突触前膜上的膜蛋白,由约620个氨基酸组成,相对分子质量约80 kD。DAT的结构以12个-螺旋跨膜区为特征,每个跨膜区由2024个氨基酸残基组成。DAT的羧基末端和氨基末端都位于胞内。DAT的氨基序列与去
2、甲肾上腺素(NA)、5-羟色胺(5-HT)、-氨基丁酸(GABA)转运体有40%60%的同源性,根据分子结构和离子依赖性,已确定DAT与NA、5-HT和GABA的转运体同属于Na+ 、Cl-依赖性膜转运体家族1 。 在DAT的12个疏水跨膜区跨膜结构域(transmenbrane domain,TMD)中,TMD-1上的天冬氨酸(Asp)是决定其与DA的亲和力大小的结合位点,它与DA上的-NH+3成离子键结合。这一位点也是DAT与某些化合物,如毒品、成瘾药物、显像剂等相互作用的部位。TMD-7上的一些丝氨酸残基与DA的儿茶酚基团相互作用,改变这些基团可明显减少DAT与DA的结合。在胞膜内侧的D
3、AT氨基酸序列中,含有蛋白激酶C、cAMP依赖性蛋白激酶和钙调素依赖性激酶的磷酸化位点,这些位点的磷酸化和脱磷酸化可以控制胞膜内摄作用和复原的周期,以此调节对DA的摄取2 。 DAT的功能主要是通过将DA再摄取入突触前DA能神经元的方式调节突触间隙DA的浓度,它在DA释放的时间和空间的缓冲上起了重要的作用,是多巴胺再摄取的主要途径之一。DAT直接影响突触间隙DA浓度的增高或降低,对于调节与DA系统有关的运动、学习记忆、情绪和内分泌功能具有重要意义。 已有研究人员通过cRNA和抗体探针对DAT进行了解剖学和细胞学方面的定位,所有结果都一致表明DAT仅仅出现在合成DA的神经元中3。因此,DAT可作
4、为检测DA能神经元的特异性标记。现已检测到从18岁左右开始,人类纹状体中的DAT以每十年6%7%的速率减少4。 2 DAT成像的原理及示踪剂 DAT成像属于脑内神经递质转运体成像,主要原理是将放射性核素,如18F、11C等标记在DAT的特异性配体上,这些配体在体内与DAT高亲和力地特异结合后,通过体外显像技术,即正电子发射断层扫描术(positron emission tomography,PET)或单光子发射计算机断层扫描术(single photon emission computed tomography,SPECT),就可以清晰地显示DAT的分布状态、密度、数量变化及功能状况,由此来判
5、断黑质纹状体DA能神经元的变性程度。这对临床神经系统疾病的临床诊断、病因探讨、有关药物药理学方面的研究等具有重要价值。 目前,人们已研制出了多种DAT示踪剂,它们主要是DAT的配体,如11C(18F)-CFT、11C-nomifensine、11C-FE-CIT、123I-PE2I和99mTc-TRODAT-1等。这些显像剂对DAT有很高的亲和力,在脑内非特异性摄取率低,脑清除率相对慢,能够直接、灵敏地反映DAT的变化信息。目前最常用于DAT-PET成像的有11C-FE-CIT和11C-PE2I,二者均能使成像具有较高的分辨率, 而且11C-PE2I还可以显示症状发生前黑质的损伤5。有学者对几
6、种不同的DAT-PET显像剂作了一系列横向比较,结果发现11C-PE2I的PET成像结果与体外检测DA神经元损伤结果的相关性最好。Emond等6又通过大量不同的动物实验证明PE2I在检测DAT密度的降低方面有着较高的效能,因此,11C-PE2I在PD的早期诊断和疗效评估方面有着巨大的潜力。 随着对DAT成像质量要求的不断提高和DAT成像应用范围的不断扩展,新的示踪剂正在不断地被开发,Chitneni等7研究发现FECT和DAT有高度的亲和力,并且18F-FECT(2-(18)FFluoroethyl (lR-2-exo-3-exe)-8-methyl-3-(4-chlorophenyl)-8-
7、azabicyclo3.2.1-octane-2-carboxylate)在体内较稳定,在给药后3 h其代谢产物在血浆和大脑内的浓度均可忽略,因此18F-FECT极有可能用于经PET的DAT在体定量测定。Wuest等8经过研究指出18F -MCL-3222beta-carbo-2-fluoroethoxy-3beta-(4-bromo-phenyl)tropane (MCL-322)只需一步简单的反应即可合成,它的放射性药理学数据表明其极可能成为未来用于临床人脑DAT成像的示踪剂。Saba等9通过对11C-LBT-999(E)-N-(4-fluorobut-2-enyl)-2beta-carb
8、omethoxy-3beta-(4-tolyl)nortropane和11C-PE2I的比较研究发现11C-LBT-999是在体定量测定DAT,特别是纹状体外,如中脑的DAT的放射性示踪剂中的优秀候选者。 3 DAT成像定量分析技术 DAT-PET成像后的分析方法到目前为止有如下几种: 第一种是传统的感兴趣区(region of interest,ROI)分析法,是通过勾划ROI,然后计算其放射性计数并与参照区比较后得出结果。ROI半定量评估技术已被广泛用于评估纹状体及其亚区(尾状核头和壳核)部位的特异性DAT结合情况。实践中通常选择横向或斜向的平面,如沿着眶听线的横向的切面或在所有图像中选择
9、出的相当于两侧纹状体最高摄取部位的两个层面作为ROI10。对数据的分析必须考虑到相应的解剖学信息,特别是基底节区内有结构损伤的区域以及被选作ROI的相关结构区域,解剖学信息可以通过CT和MRI得到。已有解剖学的研究证实了枕叶皮质和小脑中DAT的密度极低11,这些DAT密度降低或者缺如的区域被选定作为DAT活性的最低阈值,用于评估非特异性结合。定量化分析是通过和模板的配准,或是使用模板或MRI重叠技术进行解剖学的校正,或者是在像素的基础上精确地对应于三维的ROI而进行的。正是这些自动化的过程使定量化分析具有高度的独立性、准确性和可重复性12。如果有可能,ROI的定位应该建立在个体形态学的基础上,
10、例如利用PET/SPECT与MRI的图像融合技术而实现,这在严重的DAT缺失或阻滞时检测减弱的DAT特异性结合是相当重要的。ROI分析法直观、简便,但主观性强、重复性较差,易漏掉图像间小区域像素差别。 第二种是新近出现的统计参数图(statistical parametric mapping,SPM)分析法,其可弥补ROI分析法的很多缺陷,SPM分析法的优势在于:以整个三维图像中的所有像素作为分析对象,获取每个像素所包含的信息并对其数值进行统计学分析,将统计学上有意义的像素提取出来得到统计推断图;可精确配准某个像素对应的解剖学位置,并根据Talairach图谱自动确定统计有意义点的坐标和功能脑
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