[医药卫生]糖尿病肾病的治疗现状.ppt
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1、糖尿病肾病的治疗现状,汝州市济仁糖尿病医院 副主任医师 刘海立 二0一0年六月,2019/5/12,糖尿病系列讲座,2,糖尿病肾病的概念 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的病因及病机 糖尿病肾病的分期及病理变化 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗,问 题,2019/5/12,糖尿病系列讲座,3,一、糖尿病肾病的概念,糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症,是糖尿病全身性微血管病变表现之一,临床特征为蛋白尿,渐进性肾功能损害,高血压,水肿,晚期出现严重肾功能衰竭,是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年来随着我国人口人均寿命延长,生活饮食习惯,结构的改变,糖尿病的患病率呈直线上升趋势,且由于治疗方法的改善,
2、生存时间的增加,从而肾脏及其它并发症也相应增加。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,4,糖尿病肾病的概念 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的病因及病机 糖尿病肾病的分期及病理变化 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗,2019/5/12,糖尿病系列讲座,5,二、糖尿病肾病的流行病学,据统计,在美国,糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位,约为35%-38%。我国T1DM发生糖尿病肾病比例较高,约为35%-50%, T2DM发生率约20%左右,是导致慢性肾功能衰竭的第3位疾病,接受透析治疗的终末期肾病患者中糖尿病肾病约占15% 。 据统计,年龄在20-40岁者,糖尿病史在10年以内的为3%;10-2
3、0年为50%,20年以上的几乎100%并发肾脏微血管病变;T1DM 患者,约半数以上死于肾功能不全, T2DM 患者随着病程的延长死于此并发症的人数越来越多,已成为糖尿病人的主要死因。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,6,糖尿病肾病患病率和发病率,微量白蛋白尿患病率 1025% 1525% 蛋白尿发病率 0.53%/年 12%/年 蛋白尿患病率 1520% 1025% 累计蛋白尿发病率 诊断后病程(年) 3 - 3.0% 5 3.0% - 10 5.2% 6.0% 15 8.6% 10.0% 20 28.0% 28.0% 25 46.0% 56.0%,T1DM,T2DM,2019/5/12
4、,糖尿病系列讲座,7,糖尿病肾病的概念 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的病因及病机 糖尿病肾病的分期及病理变化 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗,2019/5/12,糖尿病系列讲座,8,三、糖尿病肾病的病因及病机,1、肾组织糖代谢紊乱 2、脂代谢紊乱 3、高血压 4、高蛋白饮食 5、血管活性物质 6、生长因子与化学趋化因子 7、反应氧中间产物 8、遗传因素,2019/5/12,糖尿病系列讲座,9,DN发病机制,代谢性,高糖,AGEs (终末糖化产物),PKC,血流动力学,压力/流速,蛋白尿,细胞因子 TGF VEGF,ECM积聚,血管活性物质Ang,血管通透性,ECM交联 (细胞外基质),
5、VEGF 血管内皮生长因子,TGF- 转化生长因子,2019/5/12,糖尿病系列讲座,10,1、高血糖导致组织损害,糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢活跃,诱导细胞内各种损伤介质增多及局部低氧,导致肾损伤。高血糖导致组织损害的4大途 径: 、多元醇途径激活 、AGEs(终末糖化产物)增加 、PKC(蛋白激酶C)激活 、己糖胺途径激活,2019/5/12,糖尿病系列讲座,11,、多元醇途径激活,多元醇途径是葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系统及还原型辅酶的参与下,经醛糖还原酶催化转变为山梨醇,再经山梨醇脱氢酶在辅酶的参与下氧化为果糖。 高血糖状态时,多元醇途径活性增加,导致细胞内山梨醇的增多,细胞膜上Na
6、+-K+-ATP酶活性降低,并使细胞外肌醇进入细胞受到抑制,细胞内肌醇耗竭,导致细胞内肌醇磷脂信号传导系统障碍。进而Na+-K+-ATP酶活性下降和扩血管前列腺素类物质产生增加,最终引起血流动力学异常。 多元醇途径活性增加,可引起肾小球基底膜增厚。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,12,多元醇途径激活,醛糖还原酶,有害的醛类,无活性醇,葡萄糖,山梨醇,SDH,果糖,NAD+,NADH,DAG,PKC,肌醇,与肌醇载体结合,Na+-K+ -ATP酶,ROS,细胞内高渗,NADPH,NADP+,GSSG,GSH,谷胱甘肽脱氢酶,肾小球、 肾小管细胞功能改变,2019/5/12,糖尿病系列讲座,
7、13,、AGEs(终末糖化产物)增加,葡萄糖在非酶条件下形成晚期 AGEs。AGEs损害肾脏机制包括: (1) 导致肾小球基底膜(GBM) 增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失,而产生蛋白尿; (2)糖化的血管基质可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白如LDL,LDL在局部堆积,促进动脉硬化; (3) 醛糖还原酶(AR)糖化,其活性增加,参与多元醇途径的活化; (4)通过AGEs与细胞上特异性受体结合激活细胞,尤其是巨噬细胞,随后分泌大量的细胞因子和细胞介质如IL-1、肿瘤坏死因子1 (TNF1)、转化生长因子 (TGFb)、血小板源生长因子 (PDGF)等,引起组织损伤。,2019/5/1
8、2,糖尿病系列讲座,14,高糖情况下AGEs形成的过程,氨基(AGE抑制剂),AGE交联产物,不可逆形成,2019/5/12,糖尿病系列讲座,15,、PKC(蛋白激酶C)激活,高血糖代谢过程中许多中间代谢产物可以从头合成甘油二酯(DAG),后者是体内PKC唯一激活剂,PKC激活可通过以下四个方面促进DN发生、发展: (1)参与早期高滤过:抑制入球小动脉平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性,使细胞内Ca2+水平下降有关;引起入球小动脉扩张。 (2)促进ECM进行性积聚和肾小球毛细血管基底膜增厚。 (3) PKC激活导致肾小球基底膜局部粘附分子分离和压力纤维发生断裂,而增加肾小球毛细血管通透性。
9、 (4) 促进细胞增殖。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,16,PKC途径激活,中华肾脏病杂志1999 年4 月第15 卷第2 期,2019/5/12,糖尿病系列讲座,17,、己糖胺途径激活,糖酵解途径中的代谢中产物堆积,使这些代谢物转向其他通路代谢。6-磷酸果糖在谷氨酰胺-6-磷酸酰氨转移酶的催化下进入氨基己糖代谢途径。 己糖胺通路激活可以调节由高血糖诱导的基因转录的增加。过多的N乙酰葡糖胺可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合,促进纤溶酶原激活剂抑制物 -1(PAI-1)、转化生长因子 (TGF)的产生。同时还可以通过磷酸化作用对胞质蛋白进行修饰,影响蛋白功能。,2019/5/12
10、,糖尿病系列讲座,18,已糖胺途径,母义明教授,第十次全军会议 高血糖损害血管的病理生理学机制,2019/5/12,糖尿病系列讲座,19,共同作用机制-氧化应激,目前很多研究都提出,高糖引起的四种途径中,氧化应激是其共同的作用机制,2019/5/12,糖尿病系列讲座,20,2、脂代谢紊乱,脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括: (1)可致肾内缩血管活性物质释放,升高肾小球毛细血管内压; (2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性,改变肾小球血流变学; (3)经氧化和糖化的LDL,清除降解减少,经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加,促进单核-巨噬细胞释放多种细胞
11、因子和生长因子,进一步促进肾小球硬化; (4)胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激活NFkB、PKC等,诱导ET-1、转化生长因子 (TGF1)等表达。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,21,糖尿病肾病血流动力学改变的形成是多因素综合作用的结果,涉及到糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、血管活性物质的释放以及血管自身反应性等诸多因素。血液动力学改变,加重了肾脏高滤过,从而加重了系膜增宽和肾小球基底膜的增厚。,血液动力学变化,高血脂,高脂蛋白血症,血液粘度、 细胞因子、 血管活性物 质、血管 反应性,高血糖,肾脏高滤过,系膜区增宽和肾小球基底膜增厚,2019/5/12,糖尿病系列讲座,22,3、
12、高血压,严格来讲,高血压并不是DN的直接原因,因为,在DN早期尽管肾脏已有损害,患者血压往往并不高,但糖尿病过程发生高血压常常加速DN的发生和进展,DN发生后血压会进一步升高,形成恶性循环。 流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快,临床上严格控制高血压常会明显延缓DN进展,因此,高血压亦是DN一个独立的危险因素。高血压促进DN发生、发展的机制主要是影响肾小球血流动力学。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,23,全身高血压,高滤过,GFR,肾脏内皮细胞,系膜细胞,上皮细胞,细胞内PH改变,分泌细 胞因子异常,血管反应 性异常,内皮细胞损伤,损伤、牵张力
13、,细胞基质合成增加,系膜区增宽和肾小球基底膜增厚,系膜细胞增生、 细胞外基质产生 增加,大分子物质在系膜区和毛细 血管壁沉积,高血压与糖尿病肾病,2019/5/12,糖尿病系列讲座,24,收缩压与肾小球内压成正相关,平均动脉压(mmHg),60,90,120,150,180,210,240,正常肾脏,高血压失代偿肾病或糖尿病,高血压代偿期,肾血流(变化率%),肾血管自调能力下降,150,100,50,2019/5/12,糖尿病系列讲座,25,4、高蛋白饮食,高蛋白饮食加剧糖尿病肾病的恶化:糖尿病病人由于严格限制碳水化合物的摄入而以高蛋白纤维食物供给为主,顾此失彼致使蛋白分解产物及磷的负荷过度和
14、积聚进而加剧了DN的病理损害。 肾损伤的机理:高蛋白饮食可增加肾小球的高灌注和高滤过,引起肾脏肥大,使肾单位的工作负荷增加和结构损坏;而低蛋白饮食可减轻高滤过的程度,减慢CFR下降的速度,延缓肾功能恶化。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,26,5、血管活性物质,无论是DN早期高滤过状态,还是随后的肾脏肥大及肾纤维化过程中都有一系列血管活性物质参与。包括缩血管物质和扩血管物质。 缩血管物质如Ang、ET-1、TXA2及PGF2。 扩血管物质如NO、PGE2、激肽及心钠素(ANP)。 这些物质可单独起作用,又相互作用、相互制约,共同促进DN发生、发展。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,27
15、,、血管紧张素(Ang):是活性最强的内源性缩血管物质之一。Ang在DN中的作用,较早的研究着重于血流动力学方面。认为肾素-血管紧张素系统引起Ang增加导致肾小球高滤过、球内高压。最终致肾小球硬化。 近年Ang引起的非血流动力学因素在DN发病机制中的作用也越来越受到重视。较为突出的是Ang能促进多种细胞因子的生成和细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子(TGF-1)是重要因子。糖尿病时,糖化产物、Ang、低密度脂蛋白、二酰甘油等含量增加、以及血流动力学改变均可使用PKC(蛋白激酶C)活化进而引起TGF-和MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)含量及活性增高。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,28,RA
16、S系统亢进的危害,2019/5/12,糖尿病系列讲座,29,5、血管活性物质,(2) 、在DN发病过程中无论是早期还是晚期均已证实肾组织ET,特别是ET-1 增加。在DN早期ET-1对抗NO的扩血管作用,是机体一种代偿现象。但随着病程的进展ET-1又是DN一种重要的损伤介质。主要包括: 、ET使球后毛细血管收缩,引起肾小管-间质血供不足,导致低氧损害; 、ET可强烈刺激系膜细胞增殖,刺激系膜细胞合成胶原及糖蛋白; 、ET尚可刺激系膜细胞合成和释放TNFa、DGF、TGFb等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,30,5、血管活性物质- 4,、NO:实验发现
17、NO与高滤过有关,糖尿病后期,多数研究证实NO主要起保护作用。NO对肾脏保护作用机制包括: 增加肾小球血流量并拮抗Ang作用; 抑制血小板积聚; 抑制系膜细胞增生; 抑制内皮细胞对白蛋白通透性; 降低内皮细胞氧化能力; 抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性,进而抑制氧化能力; 直接抑制Ca2+催化的LDL氧化; 抑制培养的系膜细胞TGF和胶原表达 。 糖尿病后期氧自由基、氧化LDL和AGEs增多,可淬灭NO,导致NO保护作用下降。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,31,5、血管活性物质-5,、心钠素:在糖尿病时由于长期高血糖致慢性血容量扩张,刺激心钠素(ANP)释放增加,当使用胰岛素使血糖下
18、降后可防止ANP增高。 ANP 同NO一样,在糖尿病后期,ANP可改善肾血流量,促进水、钠排泄。 实验证实糖尿病后期肾组织ANP-AR和ANP-BR功能下降,和ANP-CR功能增加,致ANP清除增加,这与糖尿病后期水、钠潴留有一定的关系。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,32,6、生长因子与化学趋化因子,生长因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与DN发生、发展。 在1型和2型糖尿病大鼠和小鼠肾组织中已证实有多种生长因子mRNA表达。糖尿病状态下,诱导生长因子表达的因素包括高糖及糖基化产物、肾小球高压、血管活性物质、氧化脂蛋白及浸润的单核-巨噬细胞。 较重要的生长因子与化学趋化因子 有:
19、 胰岛素样生长因子 血小板源生长因子 肿瘤坏死因子-a 单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,33,胰岛素样生长因子 是一类既具有促细胞分化和增殖活性,又具有胰岛素样作用的多肽,包括IGFs(IGF-I和IGF-II)与IGF受体(IGFR)、IGF结合蛋白(IG-FBP)、IG-FBP酶共同构成IGF系统,在生长发育中起重要作用。在糖尿病早期,肾组织中IGF-I已有明显变化,这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。 糖尿病状态肾组织中IGF-I水平增加的机制可能与循环中IGF-BP特别是IGF-BP1水平增加使循环中IGF-1在肾组织中积聚有关
20、。另外,激肽释放酶-激肽系统亦可能介导IGF-1的血流动力学效应。,、胰岛素样生长因子,2019/5/12,糖尿病系列讲座,34,(2)血小板源生长因子-B(PDGF-B):在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生、促进ECM积聚及单核-巨噬细胞在肾组织浸润。晚近研究表明PDGF-B尚参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程,进一步促进自身表达,形成恶性循环。 、肿瘤坏死因子-a(TNFa):主要由单核-巨噬细胞产生,但血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生,在肾脏疾病中的作用主要是刺激系膜细胞收缩、增生,并诱导其分泌IL-1、IL-6、PDGF及PG,尚可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1,促进凝血。近年来还证
21、实TNFa能诱导细胞凋亡。 TNFa参与DN发生、发展。研究还表明TNFa与糖尿病状态下胰岛素抵抗有一定的关系。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,35,、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)在肾脏中主要分布于肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞,其作用主要是募集单核-巨噬细胞在肾组织浸润。在DN肾组织中发现有较多该介质表达,提示其可能参与DN的发展有关。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,36,7、反应氧中间产物,糖尿病情况下,常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化致体内反应氧中间产物 (ROS)产生增加,机体抗氧化能力降低。 ROS主要包括:超氧阴离子、H2O2等 ROS在人体内过
22、多聚集,对多种蛋白质、脂质、核酸均具有损害作用,参与DN发生。更为重要的是, ROS尚可使细胞内NFkB活化,诱导多种损伤介质如ET-1、血浆单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1)、肿瘤坏死因子 (TNFa)及IL-1等基因转录,进一步促进肾组织损伤。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,37,共同机制-线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的活性氧化产物(ROS)产自线粒体电子转运系统,2019/5/12,糖尿病系列讲座,38,8、遗传因素,近年来,遗传因素在DN发病中倍受重视,认为DN并非发生于所有糖尿病患者,存在着机体对糖尿病内环境紊乱的反应问题,即遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用。关
23、于DN遗传因素研究最多的是基因多态性。晚近,比较重视的是ACE、醛糖还原酶及葡萄糖转运蛋白 (GluT1)基因多态性与DN关系。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,39,糖尿病肾病的概念 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的病因及病机 糖尿病肾病的分期及病理变化 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗,2019/5/12,糖尿病系列讲座,40,糖尿病肾病的病理变化,糖尿病性肾脏病变包括肾小球、肾血管到肾间质,以至累及肾脏所有结构,引起不同的病理改变,包括肾小球硬化,小动脉性肾硬化及感染有关的肾盂肾炎或肾乳头坏死。其中肾小球硬化症是与糖尿病直接相关的,是糖尿病全身微血管合并症之一,又称糖尿病性肾病。
24、糖尿病肾病的基本病理特征:肾小球基底膜均匀肥厚伴有肾小球系膜细胞基质增厚、肾小球囊和肾小球系膜细胞呈结节性肥厚及通透性增加 。,2019/5/12,糖尿病系列讲座,41,功能改变*,蛋白尿,结构改变,血压升高,血肌酐升高,心血管死亡,微量蛋白尿,2,5,10,20,年,终末期肾病,糖尿病肾病的自然进程,30,2019/5/12,糖尿病系列讲座,42,糖尿病肾病的临床表型分期与病理特点,糖尿病肾病分五期: I 期 高滤过期(肾体积增大期):特点为以肾小球滤过增高、肾脏体积增大为特征,同时存在肾血流量的增加,肾小球呈高灌注、高压力和高滤过,即“三高”,这期肾脏体积增大约30%,肾小球滤过率增高20
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