药物效应动力学(3).ppt
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1、第二章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,2,内容 Contents,药物的基本作用 受体理论 药物作用机制 构效关系和量效关系,3,第一节 药物的基本作用,一 药物作用的性质和方式 二 药物作用的选择性和两重性,4,一、药物作用的性质和方式,药物作用 (drug actions):药物与机体组织间的原发作用; 药物效应 (drug effects):药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。 药物作用的性质:兴奋药或抑制药。 兴奋 (Stimulations or excitants):是指药物使机体功能加强。 例如:肾上腺素增加血压 抑制 (Depression or in
2、hibition):是指药物使机体功能减弱。 例如:阿司匹林退热;苯巴比妥催眠,(一)药物作用的性质,5,局部作用 (local action):是药物在用药局部直接发挥的作用。如:硫酸镁的导泻、局麻药。 全身作用 (general action):是药物在吸收后,随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用又称吸收作用(absorptive action)或系统作用 (systemic action)。如口服降压药的作用。,(二)药物作用的方式,6,二、药物作用的选择性和两重性,选择性(Selectivity):是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。 原因: 药物与组织亲和力
3、大 组织细胞对药物的反应性高。 意义: 选择性高,活性高,针对性强; 选择性低,作用广,针对性不强,不良反应多。 临床指导作用:应尽可能选用选择性高的药物; 有多种病因或病因未明时,可选用选择性 较低的药物。如抗生素。,(一)药物作用的选择性,7,治疗作用(therapeutic action):能达到对疾病防治效果的作用。 不良反应(adverse reaction):与用药目的无关,有时还会引起对病人不利的反应。 用药时,应尽量发挥药物的作用;应尽量减少药物的不良反应。,(二)药物作用的两重性,8,1. 治疗作用,对因治疗:凡能消除致病原因的治疗。 例:用抗菌药杀灭病原微生物,以控制传染病
4、 对症治疗:凡能减轻或消除疾病症状的治疗。 例:用解热镇痛药使发热病人体温下降 在某些重危急症,如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时,对症治疗可能比对因治疗更为迫切。,9,凡不符合用药目的,并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应(adverse reaction)。 多数不良反应是药物固有效应的延伸,在一般情况下是可以预知的,但不一定是可以避免的。 少数较严重的不良反应是较难恢复的,称为药原性疾病(drug induced disease),例如庆大霉素引起神经性耳聋,肼屈嗪(Hydralazine)引起红斑性狼疮等。 不良反应包括:副作用、毒性反应、变态反应、继发性反应、后遗效应、致
5、畸作用,2. 不良反应,庆大霉素由Weinstein等人于1963年发现。1969年于中国研制成功,取名庆大霉素。现主要由中国和韩国几个主要厂家生产。耳毒性、肾毒性。,10,是用治疗剂量药物时出现的与治疗无关的作用。 原因:由于药理效应选择性低,涉及多个效应器官,当某一效应用作治疗目的时,其他效应就成为副作用。,(1) 副作用(side effect),特点:较轻微,为可逆性的功能变化 难以避免,有时可设法纠正 应向病人作以交待,如:阿托品、麻黄碱,抑制腺体分泌,阿托品,松弛平滑肌,麻黄碱大量长期使用可引起震颤、焦虑、失眠、心悸、头痛、出汗、发热感、血压升高。,11,用药剂量过大或者用药时间过
6、长引起的不良反应。 有时也会因病人的遗传缺陷,病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加,在治疗量时即出现中毒反应。 急性毒性 (Acute toxicity):LD50,服用剂量过大,立即 慢性毒性 (Chronic toxicity):长期用药,逐渐 特殊毒性(Special toxicity) :三致作用 (致癌、致畸、致突变),(2) 毒性反应 (toxic reaction),12,机体受药物刺激时,发生的异常免疫反应。仅见于少数特异质病人,很小量即可引起。 致敏源: 药物本身 药物代谢产物 制剂中的杂质或辅料,(3) 变态反应 (allergy reaction),大分子多肽/蛋白质
7、小分子药物 体内蛋白质 (半抗原),抗原,+,13,14,常见于过敏体质病人。临床表现各药不同,各人也不同。 反应性质与药物原有效应无关,用药理拮抗药解救无效。 反应严重度差异很大,与剂量也无关,从轻微的皮疹、发热至造系统抑制,肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状,也可能多种症状同时出现。 停药后反应逐渐消失,再用时可能再发。 临床用药前常做皮肤过敏试验,但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。,15,由治疗作用引起的不良后果,又称治疗矛盾。 如二重感染。 二重感染:长期应用广谱抗生素,使敏感菌受抑制,耐药菌过量增殖,而引起的新的感染。 如:伪膜性肠炎、鹅口疮等。,(4
8、) 继发性反应 (secondary reaction),16,是抗生素疗法的严重并发症,病死率高达44%。 易引起伪膜性肠炎的抗生素:林可霉素和氯林可霉素 实际上所有口服抗生素均可引起伪膜性肠炎,伪膜性肠炎,伪膜性肠炎,17,指停药后,血药浓度已降低至最低有效浓度以下,仍残存的生物效应。 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下,持续数月 呋塞米、链霉素永久性耳聋,(5) 后遗效应 (residual effect),18,致畸 (teratogenesis) 有些药物能影响胚胎发育,引起畸胎。妊娠头3个月用药需谨慎。 反应停 (沙利度胺, thalidomide)
9、动物无致死量,“无毒性”镇静剂 1957西德上市,在欧洲被广泛用于妊娠反应 1961报告与海豹肢畸胎有关(妊娠4-6周100 mg即致), 59-62年发生10000余例 致癌(carcinogenesis) 致突变(mutagenesis),(6) 三致作用,19,20,尼克胡哲, 1982年生于澳大利亚墨尔本,他天生没有四肢,但勇于面对身体残障,创造了生命的奇迹,激励着越来越多的人。,他曾获会计和财务规划的双学位,同时创办了两家非营利机构和自己的基金会, 帮助他人。,21,药效学的基本理论 它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程 是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系
10、的一种基本理论。,第二节 受体理论 -药物作用机制,22,1878年,Langley提出受体假设: 阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验 箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实验 1913年,Ehrlich 根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概论,并提出“锁和钥” 模型学说。 1933年,Clark在研究药物对蛙心的量效关系中,定量的阐明了药物与受体的相互作用 1948年,Ahlquist提出肾上腺素受体分、两种类型 1955年选择性受体拮抗剂发现,证实上述假说。 二十世纪70年代已证明N型胆碱受体的存在,后又分离、提纯到该受体蛋白,并精确测定其氨基酸顺序。 1972 Sutherland 发现cAMP
11、及其与受体之间关系,创立了第二信使学说。,受体理论简史,23,一、受体基本概念 受体(receptor):介导细胞信号转导的功能蛋白质,能识别周围环境中的某些微量化学物质,首先与之结合,并通过中介的信息放大系统(如细胞内第二信使)的放大、分化及整合功能,触发后续的生理效应或药理效应。 配体(ligand):体内能与受体特异性结合的物质。如药物、激素、递质、自身活性物质(组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、P物质、激肽和血管紧张素)等。 受点(receptor site):与配体结合的特定结合部位。,24,第二信使,受体识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使,将获得的信息增强、分化、整合并传
12、递,引发特定的生理或药理效应。 它是介导配体和受体结合后信息转导的细胞内物质,如 环磷酸腺苷(cAMP): Ca2+和肌醇磷脂: 环磷鸟苷(cGMP)等。,25,二、 受体的特性 受体与配体的结合是化学性的,二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的。,特异性 高亲和力 饱和性 可逆性 亚细胞或分子特征 配体结合实验资料与药理活性的相关性 有内源性配体等,26,特异性:特定的受体只与特定的配体结合,受体接合部位与配体的结构具有专一性,从而产生特定的效应。与受体的结构专一性或立体选择性相关。 高亲和力:相当于内源性配体的生理浓度,表观解离常数在nmol/L的水平。 饱和性:细胞或组
13、织内数量是有限的,配体到达一定浓度时,即使继续增加,与受体的结合值也不再改变。 可逆性:从配体-受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化。 亚细胞或分子特征:同类受体不同亚型的分子量、亚细胞或分子特性各有不同。 配体结合实验资料与药理活性的相关性:受体与药物的结合强度与产生生物效应的药效强度相关。 具有内源性配体:如内源性递质、激素等。,27,三、 受体类型和调节,命名:国际基础与临床药理学联合会网站 药理学和分子生物学 目前已经确定的受体有30余种。 根据受体存在的标准分为: 细胞膜受体:如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、 阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。 胞浆受体:如肾上腺皮质
14、激素受体等。 胞核受体:如甲状腺素受体(也存在于细胞质内)。,(一)受体类型,28,还根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点等分为:,含离子通道受体 G蛋白偶联受体 具有酪氨酸激酶活性受体 调节基因表达受体,29,也称离子带受体,是直接连接离子通道的膜受体,起着快速的神经转导作用。 神经元上的离子通道根据其生理功能分为: 配体门控离子通道 Ligand-gated ion channel 电压门控离子通道 Voltage-gated ion channel 离子通道有Na+, K+, Ca2+等通道,如 N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道、脑中-氨基丁酸,含离子通道受体 Chann
15、el-linked receptor/ionotropic receptor,30,是通过G蛋白连接细胞内效应系统的受体。 如许多激素的受体,传导作用缓慢: - 5-HT - M乙酰胆碱受体 -肾上腺素受体,G蛋白偶联受体 G-protein coupled receptors,31,G蛋白,在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白,由,三个不同亚基组成。 激素与激素受体结合诱导三磷酸鸟苷(GTP)跟G蛋白结合的GDP进行交换,结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。 G蛋白将细胞外的第一信使(肾上腺素等激素)和第二信使cAMP(细胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成)联系起
16、来。 G蛋白具有内源GTP酶活性。,32,是结合细胞内蛋白激酶的膜受体。属于具有酪氨酸激酶活性的受体。如: 胰岛素:降低血糖 上皮细胞生长因子(EGF) 血小板衍生的生长因子(PDGF) 转化生长因子b (TGF b) 胰岛素样生长因子(IGFs),具有酪氨酸激酶活性受体 Tyrosine kinase-linked receptors,33,又称核受体(nuclear receptor),位于细胞浆或核内。 亲脂性的激素,在细胞核内有相应的受体,称为细胞核激素受体,如: 甾体激素 甲状腺素 维甲酸 (retinoic acid) 维生素A 维生素D,调节基因表达受体 Regulate gen
17、e transcription receptor,34,受体调节(receptor regulation):受体和配体作用过程中,使有关的受体数目和亲和力的变化。 向下调节 (down regulation):长期使用激动剂,使受体数目减少或亲和力下降。异丙肾上腺素 对哮喘疗效下降 向上调节 (up regulation):长期使用拮抗剂,使受体数目增多或亲和力增强。普萘洛尔 敏感性增强(心律失常) 同种调节 (homospecific regulation):配体作用于其特异性受体,使自身受体发生变化。肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受体 异种调节 (heterospecific regu
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