药物的杂质检查 PPT课件.ppt
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1、第三章 药物的杂质检查,基本要求,第二节 杂质的检查方法,第三节 一般杂质的检查方法,返回主目录,第一节 概述,练习与思考,第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法,基本要求,一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。 三、了解热分析在药物分析中的应用。,返 回,一、药物的纯度要求 1药物纯度的概念:药物的纯度是指药物的纯净程度。 2. 药物纯度的要求是不断提高: 例如:度冷丁1948年收入BP,1970年经GC分离鉴定出两种 无效异构体()和(),有时高达20%30%。 再如:ASA中除了SA外,还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰水 杨酸等SA的衍生物,具有致敏作用。,第
2、一节 概述,杂质(impurities)是指: 1. 有毒副作用的物质:砷盐、重金属 2. 本身无毒副作用,但影响药物的稳定性和疗效的物质:水分 3. 本身无毒副作用,也不影响药物的稳定性和疗效,但影响药物的科学管理的物质,如一般杂质检查中的氯化物,少量的氯离子为什么还要进行检查呢?,二、药物中杂质的来源,1. 生产过程中引入,(1)原料、反应中间体及副产物,(2)试剂、溶剂、催化剂类,(3)生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质,如阿司匹林以苯酚为原料生产,产品中可能存在苯酚、水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯等杂质。 制备工艺:,制剂过程中可能产生新物质
3、,如: 制备过程中加热灭菌 盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化 对氨基苯甲酸 苯胺 引起毒性反应,杂质的来源,2. 贮藏过程中产生,水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 如麻醉乙醚、利血平,易发生水解反应的结构:,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,易发生氧化反应的结构:,醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,问题1:在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附,共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥,日光曝晒而使产品发生分解引入的
4、杂质,例2、药物及其制剂的成分中不属于杂 质范畴的是 A、药物中的残留溶剂 B、药物中的多晶型 C、药物合成中的副产物 D、阿司匹林中的游离水杨酸 E、维生素AD胶丸中的植物油,三、杂质的分类,1.药物中的杂质按来源分为,1). 一般杂质:如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。,2). 特殊杂质:指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质,如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。,2. 按化学类别和特性分类,3. 按毒性分类,无机杂
5、质、有机杂质、有机挥发性杂质,信号杂质、毒性杂质,问题:中国药典(2010年版)中规定的一般杂质检查中不包括的项目是 A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查,四、药物的纯度与化学试剂的纯度,药物的纯度考虑杂质的生理作用,药品只有两个等级:合格或不合格。 化学试剂有很多等级,如基准试剂、优级纯(GR)、分析纯(AR)、化学纯(CP)、色谱纯、光谱纯。,第三章,例如:硫酸钡(BaSO4) 试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查:氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故. 检查:酸溶性钡盐、重金属、砷盐等,化学试剂不能代替药品
6、使用,例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是 A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同,四、杂质限量,指药物中允许杂质存在的最大量,通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示,杂质量 杂质限量 杂质量,药品合格,药品不合格,1. 对照法 限量检查法 (Limit Test) 特点:不需知道杂质的准确含量,供试品,对照品,杂质最大 允许量,2. 灵敏度法,系指在供试品溶液中加入试剂,在一定反应条件下,不得有正反应出现。 特点:不需对照品,3. 比较法,测定特定待检杂质的
7、参数与规定的限量比较,不得更大,如测定吸收度、pH值等。 特点:不需对照品,杂质限量的计算,对乙酰胺基酚中氯化物的检查:取 本品2.0g,加水100ml,加热溶解后,冷 却,滤过,取滤液25ml,依法检查,与 标准氯化钠溶液5.0ml(每1ml相当于10 ug的Cl)制成的对照液比较,浊度不得 更大。问氯化物限量为多少?,问题:检查某药物中的砷盐,取标准砷溶液2ml(每1ml相当于1g的As)制备标准砷斑,砷盐限量为0.0001,应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g,已知:c1 g/ml1106 g/ml V2ml L0.0001
8、%,问题:检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g,要求含重金属不得过百万分之十,问应吸取标准铅溶液(每1ml0.01mg的Pb)多少ml? A. 0.2ml B. 0.4ml C2ml D. 1ml E. 20ml,98:87、药物纯度合格是指 A、含量符合药典的规定 B、符合分析纯的规定 C、绝对不存在杂质 D、对病人无害 E、不超过该药物杂质限量 的规定,例1、药物中含有超过限量的杂质, 就可能使 A、理化常数超过规定范围 B、外观发生变化 C、含量偏低或活性降低 D、毒副作用增加 E、鉴别反应不明显,例2、称取柠檬酸钠2.0g,加水溶解,加稀 醋酸10mI与水适当使成25ml,依规
9、 定方法检查重金属,与1.0ml标准铅 溶液(10g/ml)用同法制成的对照 液比较,不得更深。重金属限量应为 A、2ppm B、4ppm C、5ppm D、百万分之三 E、百万分之十,一、杂质的研究规范,(一)有机杂质在质量标准中的项目名称 1.以杂质的名称作为项目名称,中国药典(2010)收载硝苯地平有关物质中杂质、杂质,2.以某类杂质的总称作为项目名称 杂质结构不明确,如硝酸毛果芸香碱中的 “其他生物碱” 3.以检测方法作为项目名称 杂质结构未知,也没有具体类别;如杂质吸光度 溶液透光率,(二)杂质检查项目的确定 由质量研究和稳定性研究中检出的,并在批量生产中出现的杂质和降解产物。 根据
10、其起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。,(三)杂质限度的确定,(二)、化学性质的差异,(一)、物理性质的差异,(三)、光学性质的差异,(四)、色谱性质的差异,臭味及挥发性差异 颜色差异 溶解行为差异 旋光性质的差异 对光吸收性质的差异 吸附或分配性质的差异,一 物 理 性 质 差 异,2. 杂质无挥发性 利用药物在室温或加热挥发后,遗留残渣于一定温度加热至恒重,其重量不得超过规定. 例:乙醇中不挥发物的检查.,(一) 嗅味及挥发性差异,1. 杂质有特殊气味: 例:乙醇中的杂醇油(异臭),一 物 理 性 质 差 异,药物自身无色 生产中引入有色的有关物质或分解产物.,例:磺胺嘧啶原料药颜色检查
11、取本品2.0g,加氢氧化钠试液10ml溶解后,加水至25ml,溶液应澄清无色;如显色,与黄色3号标准比色夜比较,不得更深。 磺胺苯环上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.,(二) 颜色差异,一 物 理 性 质 差 异,根据药物与杂质溶解度的差异 例:葡萄糖中糊精的检查,(三) 溶解行为的差异,一 物 理 性 质 差 异,1. 药物有旋光度而杂质没有 例:黄体酮在乙醇中+186 +198 ,(四) 旋光性质的差异,2. 杂质有旋光度而药物没有 例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品水溶液50mg/mL不得过-0.4 ,一 物 理 性 质 差 异,1 酸碱性的差异 例:苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查,甲基橙
12、不得显红色,2 氧化还原性的差异 例:氯化物中碘化物检查 供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝。 Cl的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2. I-的氧化电位低(0.53)能被氧化为I2,二 化 学 性 质 差 异,3 杂质与一定试剂反应产生沉淀 间苯二酚中邻苯二酚检查,4 杂质与一定试剂反应产生颜色 Aspirin中游离水杨酸的测定,5 杂质与一定试剂反应产生气体 盐酸乙基吗啡中胺盐检查.,二 化 学 性 质 差 异,检查原理,Aspirin中游离水杨酸的测定,水杨酸鉴别反应,色谱法 (一) 薄层色谱法(TLC) (二) 高效液相色谱法(HPLC) (三)气相色谱法(GC),三 色 谱
13、 行 为 差 异,根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同 (Rf 值的差异), 加以分离和检查.,(一) 薄层色谱法 (TLC),三 色 谱 行 为 差 异,本法灵敏、简便、快速; 不需特殊的设备、费用低; 分离和鉴定同步进行.,1. TLC法特点,三 色 谱 行 为 差 异,1) 杂质对照品法,适用于杂质已知并有杂质对照品的情况. 方法 根据杂质限量, 取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开,定位后进行检查.,三 色 谱 行 为 差 异,2. TLC法应用,判断:供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点 优点:同一物质,同一Rf值比较,准确度高、
14、直观性强; 缺点:需要杂质对照品。,适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况.,2) 供试品溶液自身稀释对照法,三 色 谱 行 为 差 异,2. TLC法应用,例:氢化可的松中“其他甾体” 检查 供试液:3mg/ml 对照液:60g/ml(供试液稀释50倍) 判断:供试液的杂质斑点数3个, 且供试液的杂质斑点颜色对照液主斑点颜色. 仅限于杂质斑点颜色与主成分斑点颜色相同或相近,优点:以供试品的稀溶液作为对照液, 不需要杂质对照品,简单、价 廉,还可配成几种限量的对照 溶液 缺点:不同物质,不同Rf值的比较, 准确度差、直观性差,三 色 谱 行 为 差 异,样(1) 5mg/ml,对(3)
15、5mg/ml,样(2) 0.2mg/ml,马来酸麦角新碱中 有关物质的检查 判断:)主斑点颜色与位置 应与)主斑点颜色与位置一致, 所显杂质斑点颜色不得深于) 中对应的杂质斑点,并不得有) 以外的杂质斑点; )除主斑点外,不得显 任何杂质斑点。,三 色 谱 行 为 差 异,中国药典规定 正文各品种项下的HPLC条件,不得任意改变 固定相种类、 流动相组分、检测器类型,可适当改变 色谱柱内径、长度、 固定相牌号、载体粒度、流动相流速 和比例、柱温、进样量、灵敏度,、系统适用性试验 ChP 每次检测前,应对仪器进 适用性试验,应达到规定要求 理论板数(n) 分离度(R) 重复性(RSD) 拖尾因子
16、(T),(一)理论板数(n) 如测得n低于规定,应改变柱长 或载体性能、重填色谱柱等以求达到,(二)分离度(R) 除另有规定外,R1.5,(三)重复性(RSD) 15 峰面积 33校正因子,(四)拖尾因子(T) 除另有规定外,T应0.95 1.05,1. 内标法加校正因子测定供试品中某个杂质的含量,准确测定杂质含量,方法,内标+杂质对照品溶液,进样,测定,计算校正因子,内标物+ 杂质对照品 校正因子,内标物+样品 杂质含量,供试品+内标供试品溶液,进样,测定杂质和内标峰面积或峰高,计算杂质量,2. 外标法测定供试品中某个杂质的量,供试品供试品溶液,杂质对照品对照品溶液进样,测定,计算杂质的含量
17、,缺点:不易准确控制进样量,宜用定量环进样,3.加校正因子的主成分自身对照法,方法,将校正因子载入药品质量标准,分别进样,测定供试品溶液中各杂质峰面积及其总和,分别乘以相应的校正因子后与对照溶液主成分峰面积比较,计算供试品中杂质的量。,例:检查红霉素中红霉素B、C组分及有关物质。,判断: 红霉素B峰(0.7)和红霉素C(1.0)峰校正后的峰面积均不得大于对照液主峰面积(5.0%) 红霉素稀醇醚校正后的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/5 (3.0%) 其他单个杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(5.0%),4. 不加校正因子的主成分自身对照法,杂质峰面积与主成分峰面积相差悬殊时应用。,方
18、法,分别进样,测定供试品溶液中各杂质峰面积,与对照溶液主成分峰面积比较,计算供试品中杂质的量。,优点:不需杂质对照品,可同时控制各个杂质及其总量限度 缺点:检测波长处,各杂质和药物的吸收强度可能有差异,准确度差,例:氧氟沙星中有关物质的检查,判断: 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2%) 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍。,5. 峰面积归一化法,取一定量供试品溶液进样,测定各杂质及药物的峰面积,计算各杂质峰面积及其总和占总峰面积的百分率,不能超过限量。注意溶剂峰不应计算在总峰面积内。,例如:利巴韦林中有关杂质的检查: 对照品液(5g
19、/ml)进样10l,调灵敏度,使主峰达满量程的20%25% 样品液(0.4mg/ml)进样10l, 杂质Ai(Ai+A主) 的1.0%,优点:不需杂质对照品,简便易行。,缺点:检测波长处,各杂质和药物的吸收强度可能有差异,控制杂质峰面积百分率不一定就是杂质限量,准确度差,适用于粗略测量供试品中杂质的含量。,(三) 气相色谱法(GC),用于药物中挥发性杂质的检查, 如药物中残留溶剂、农药残留量等.,三 色 谱 行 为 差 异,(四) 毛细管电泳法(HPCE),用于酶类药物中酶类杂质的检查,方法与HPLC相同。,(一) 紫外分光光度法 (二)可见分光光度法 (三)红外光谱法 (四)荧光分析法,四
20、光 谱 行 为 差 异,光谱法,(一)紫外分光光度法 利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行,例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查,四 光 谱 行 为 差 异,例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查,规定:A310nm0.05,方 法,限量计算,杂质限量 % =,例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查,肾上腺酮的,C(g/100mL)=A/E1%1cm,(三)红外分光光度法,主要用于药物中无效或低效晶型的检查。某些多晶型药物由于其晶型结构不同,一些化学键的键长、键角等发生不同程度的变化,从而导致红外吸收光谱中某些特征峰的频率、峰形和强度出现显著差异。利用这些差异,可以检查药物中低效(或无效)晶型杂质,结果可靠
21、,方法简便。,(四)荧光分析法,五 热分析法 热分析法是在程序控制温度下, 精确记录待测物质理化性质与温度的 关系,研究其受热过程所发生的晶型 转变、熔融、升华、吸附等物理变化 和脱水、热分解、氧化还原等化学变,化,对物质进行物理常数(如熔点和 沸点)的确定、鉴别和纯度检查的方法。,亦可用于药物的稳定性研究及制剂辅料的优选,1. 热重法(TGA),热重法是在程序控制温度下,测量物质质量与温度关系的一种技术。,记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。热重曲线的纵坐标为质量(m),横坐标为温度(T)或时间(t)。,m,本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。,特点
22、:准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快,2. 差热分析法(DTA),差热分析法是在程序控制温度下,测量待测物质和参比物之间的温度差(T)与温度(或时间)之间的关系的一种技术。,差热分析曲线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差(T),T与热容量差(CRCs)成正比,横坐标为温度。,T,差热分析曲线,本法可鉴别药物或其多晶形,可检查药物的纯度,3. 差示扫描量热法(DSC),差示扫描量热法是在程序控制温度下,测量输给待测物质和参比物的能量差与温度(或时间)关系的一种技术。,本法可鉴别药物或其多晶形、纯度检查以及熔点和水分等的测定。,例15 A. HPLC B. TGA C. TLC
23、D. DSC E. DTA 1. 差示热分析法 2. 薄层色谱法 3. 热重分析法 4. 高效液相色谱法 5. 差示扫描量热法,E,C,B,A,D,第三节 一般杂质检查,一、一般杂质检查规则,药品检验操作标准规定: 1. 遵循平行操作原则,(1)仪器的配对性 如纳氏比色管应配对,刻度线高低相差不超过2mm,砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致 (2)对照品与供试品的同步操作,2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过2%,1g不超过1%,3. 正确的比色、比浊方法,4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份,二、氯化物检查法,(一)原理 对照法,样品管,对照管,1.
24、0mL,用水稀释至50mL,6.0mL,0.60g,0.010%,(浓度:10gCl/ml),(二)检查方法 药典附录,除另有规定外,取各药品项下规定量的供试品,葡萄糖中氯化物检查,在暗处放置5min (避免AgCl分解),同置黑色背景上,从比色管上方向下观察,比较即得,(三)测定条件,1. 标准NaCl溶液 10gCl/ml,50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显,相当于标准NaCl溶液58ml。,2. 反应需在硝酸酸性条件下进行,且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。,(1)加速AgCl浑浊的形成;,(2)产生较好的乳浊;,(3)避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的
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