中药制剂检验技术.ppt
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1、中药制剂检验技术,Modern Test Technology of Chinese Medicine Preparation,课程内容,理论部分 第一章 绪论 第二章 理化鉴定 第三章 常规检查 第四章 杂质检查 第五章 含量测定 实验部分 (共10个实验),第一章 绪论,第一节 概述 第二节 药品标准 第三节 中药制剂检验的一般程序,第一节 概述,一、基本概念 (一)中药制剂检验技术:(Analysis of Chinese Medicine Preparation) 以中医药理论为指导,运用现代分析理论和方法研究中药制剂质量的一门应用学科。,十万分之一天平,可见-紫外分光光度仪,高效液相
2、色谱仪,CS-9301薄层扫描仪,气相色谱仪,(二)中药制剂 根据药典、制剂规范和其他规定的处方,将中药的原料药物加工制成具有一定规格,可以直接用于防病、治病的药品。 (三)中成药 中药制剂中的一些药品经过卫生部门审批,在市场上允许出售,可以通过医生诊断给患者使用,也可由患者根据经验与常识直接使用的中药制剂产品称为中成药(Chinese Patent Medicine)。 (四)药品质量 反映药品符合法定质量标准和预期效用的特性之总和。其内涵包括:药品质量与标准的符合性,疗效的确切性,使用的安全性,以及储存期的稳定性,二、学习目的、意义 (一)中药制剂检验是控制药品质量的重要的技术监督手段 (
3、二)保证并提高中药制剂质量,促进中药现代化 (三)培养三种能力:根据药品标准,对中成药进行全面检验的能力。解决生产储存中的质量问题。根据处方和工艺,建立药品质量标准的能力(创新能力)。,三、中药制剂检验的特点,与西药制剂检验比较,难度较大,问题较多,更具挑战性 (一)成分复杂,干扰性较大,供试品(溶液)制备困难,多需复杂的预处理。 (二)杂质及有害物质易混入,纯度检查工作量较大。 (三)被检成分多样且含量较低,多采用现代分析技术,如各种色谱法和光谱法。 (四)目前尚有相当多的制剂有效成分(指标性成分)不明确,缺乏客观的内在质量标准,需积极开展药检科研工作,全面提高中成药检验工作水平,故更具挑战
4、性。,四、影响中药制剂质量的因素 1.原料药材的品种、规格、产地、药用部位、采收季节、加工方法的影响 2.炮制方法的影响 3.生产工艺的影响 4.中药制剂的包装、储藏、保管的影响,【注】合格的药品不是检验出来的,而是生产管理出来的,因此必须实行全面质量管理(TQC),推行GMP。,一、药品标准: 药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。 二、标准类型 中华人民共和国药典(简称中国药典) 共颁布8版 国家药品标准 包括国家中成药标准汇编(地方标准升国家标准)、新药转正标准和卫生部药品标准等。,第二节 药品标准,中 国 药 典
5、,中 国 药 典,国家药品标准,三、药品标准的性质 药品标准由国家药典委员会制定和修定,国家食品药品监督管理局颁布。药品管理法规定,药品必须符合上述两种药品标准,故药品标准为法定的、强制性的国家技术标准。 【注】以前的各省市自治区药品标准(即所谓地方标准)自2004年1月1日起作废(中药材和饮片除外)。,四、中国药典简介,(一)中国药典历史沿革 (二)现行的为2005年版(第八版),2005年7月1日实行。本版药典首次分为三部,一部收载中药材和中药制剂等,二部收载化学药品、抗生素等,三部收载生物制品。,(三)现行中国药典(一部)的特点,1.总品种为1146种,其中药材及饮片551种;植物油脂和
6、提取物31种;成方制剂和单味制剂564种(修订234种,新增116种) 2.HPLC由2000 年版105个上升至518个;GC则由11个上升至37个;TLCS由60个下降至45个。HPLC梯度洗脱、蒸发光散射检测器、高效毛细管电泳法等新技术首次被收载。 3.中药鉴别普遍应用TLC,中药制剂应用总数达1165,显色反应使用率明显下降。重金属检查新增了AAS和ICPMS。中药制剂中有438品种个建立了含量测定,其中大量使用了仪器分析方法。 4.体现中医药整体观念,采用多组分或特征色谱峰群综合控制药品质量。,(四)药典主要内容,1.凡例:记载有关术语、符号和计量单位等的规定和解释,以规范人们正确理
7、解和执行药典。具有法定约束力。 2.正文:由被收载的各品种的药品标准所构成,是药典的主体,具有法定约束力。中成药药品标准一般包括:药品名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格和贮藏等项目。其中性状、鉴别、检查和含量测定四项为药检工作的主要内容。,3.附录:主要由制剂通则、通用检测方法、通用试剂和指导原则等四部分组成。前三部分具有法定约束力。指导原则为现行药典新增内容,包括“中药质量标准分析方法验证指导原则”和“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”,虽不作为法定要求,但对执行药典考察药品质量规范质量要求和统一药品标准将起到重要的指导作用。 药检工作者应很好
8、地研读药典,只有正确理解有关规定,熟练掌握各种检验技术,才能做好药检工作。,63年版药典牛黄清心丸标准,二 妙 丸 Ermiao Wan 【处方】 苍术(炒) 500g 黄柏(炒) 500g 【制法】 以上二味,粉碎成细粉,过筛,混匀,用水泛丸,干燥,即 得。 【性状】 本品为黄棕色的水丸;气微香,味苦涩。 【鉴别】 (1) 取本品,置显微镜下观察:草酸钙针晶细小,长532m,不规则地充塞于薄壁细胞中。黄色纤维大多成束,周围细胞含草酸钙方,形成晶纤维,含晶细胞壁木化,增厚,可见黄色不规则分枝状石细胞。,(2) 取本品粉末2g,置具塞试管中,加乙醚10ml,振摇10分钟, 分取上清液2ml置具塞
9、试管中,加高锰酸钾试液2 滴,振摇1 分 钟,红色即消失。 (3) 取本品0.1g,研碎,加甲醇5ml,置水浴上加热回流15分钟, 滤过,滤液补加甲醇使成5ml,作为供试品溶液。另取黄柏对照 药材0.1g,同法制对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品,加 甲醇制成每1ml 含0.5mg 的溶液,作为对照品溶液。照薄层色 谱法(附录 B)试验,吸取上述三种溶液各1ul,分别点于同 一硅胶薄层板上,以苯醋酸乙酯甲醇异丙醇浓氨试 液(12:6:3:3:1)为展开剂,置氨蒸气预饱和的展开缸内,展开, 取出,晾干,置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中,在 与对照药材色谱相应的位置上,显相同的黄色荧
10、光斑点;在与 对照品色谱相应的位置上,显相同的黄色荧光斑点。,【检查】 应符合丸剂项下有关的各项规定(附录 A)。 【含量测定】 取本品适量,研细,取约1g,精密称定,置索氏提取器中,加乙醚适量,加热回流12小时,弃去乙醚液,残渣挥去乙醚,加甲醇适量,回流提取至提取液无色,将提取液(必要时适当浓缩)转移至50ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml 含0.06mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录 B)试验,精密吸取供试品溶液1ul、对照品溶液1ul和3ul,分别交叉点于同一硅胶薄层板上,以苯醋酸乙酯甲醇异丙醇浓氨试液(
11、12:6:3:3:1)为展开剂,置用氨蒸气与展开剂同时预饱和15分钟的双槽展开缸内,展开,取出,晾干,照薄层色谱法(附录 B薄层扫描法)进行荧光扫描,激发波长=365nm,测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值,计算,即得。本品按干燥品计算,每1g含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4HCl) 计,不得少于3.0mg。,【功能与主治】 燥湿清热。用于湿热下注,足膝红肿 热痛,下肢丹毒,白带,阴囊湿痒。 【用法与用量】 口服,一次69g,一日2次。 【贮藏】 密闭,防潮。,附录目次,第三节 中药制剂质量检验一般程序,一般程序和内容:,性状鉴别检查含量测定,一 、取样 (Sampling),1
12、.定义: 从整批成品中按取样规则抽取出一部分具有代表性的供试药品进行检验、分析、留样观察的工作称之为取样。 样品理论上应反映大样的情况,取样的代表性直接影响检验结果的正确性,必须重视。 2.要求:科学性、真实性、代表性 3.原则:均匀、合理、随机,4.方法: (1) 取样前应注意生产批号、品名、厂家、规格、包装样式是否一致,检查包装的完整性、清洁程度及有无水迹、霉变或其它物质污染等,并详细记录。凡有异常情况应单独检验。 (2) 团体取样,应以同一批号的批包装和最小包装的四角及中间五处随机取样。混匀后,得总供试品,再按四分法多次(至少三次)递减取样,直到剩余量足以满足检测所用量为止,即得平均供试
13、品。 (3) 液体制剂取样(合剂、酊剂、酒剂、糖浆剂等),取单包装样品应按照固体取样方法进行取样。取得平均供试品后,将几个单包装混匀后再取样(每个单包装应充分摇匀),一般大剂量包装不适用。,5.取样量: (1) 平均供试品的量一般不得少于实验所须的三倍量,一分实验、一分复核、一分留样。 (2) 供实验用的供试品的量至少可供三次全检,即三次平行实验用量。 (3) 总供试品的量一般为: 颗粒剂-100g 片剂-200片 液体制剂-200ml 其它:参照上述情况取样 贵重药,酌情少量抽取,二 、预处理(Pretreatment),1.粉碎(固体制剂): 例 : 大蜜丸 用小刀或剪刀将其切成小块,加硅
14、藻土研磨分散。 水 丸 用乳钵直接进行研磨,研细即可。 片 剂 用小刀刮去糖衣层,置乳钵中研细即可。 栓 剂 可使用小刀将其切成小块。 散剂、颗粒剂、硬胶囊剂 一般不需粉碎, 可直接提取。,2.提取: (1) 溶剂提取法: 浸渍法:热浸、冷浸 回流法:直接回流法、连续回流法 超声波提取法:10min=回流1小时 注:如提取液用作含量测定用则应注意在提取完毕后补重。 (2) 水蒸气蒸馏法: 提取挥发性成分,例如:六味地黄丸中丹皮酚的提取。 (3) 其它: 升华法、超临界流体萃取法。,连续回流,水蒸气蒸馏,超声波提取,微量升华,3.纯化: (1) 液液萃取法: 缺点:操作烦琐,易引起损失,易乳化。
15、 仪器:分液漏斗 (2) 柱色谱法: 常用填充剂为:氧化铝、硅胶、大孔树脂,液液萃取,固液萃取,三、 分析,(一) 性状检查(Description): 性状检查系指根据药品的形状(形态)、颜色、气味的外在特征对药品的真伪进行鉴定。 此法主要用于药品的真伪鉴别,但也可反映一定的内在质量,且操作简便,是一项重要的检验项目。 例:2005版药典有如下描述: 安宫牛黄丸:黄橙色或红褐色大蜜丸,气芳香浓郁,味微苦。 六味地黄丸:黑褐色大蜜丸,微甜而酸。,(二) 鉴别(Identification): 鉴别是指检定药品真实性的方法,包括显微鉴别、理化鉴别。 鉴别是反映药品内在质量的重要方法,主要用来判断
16、药品的真伪。,1.显微鉴别: 利用制剂中直接以药粉入药的药材的粉末特征鉴别药材的存在与否,具特异性。在制片时应注意适量取样以及透化适当。 例如:大黄:草酸钙簇晶大而且钝 山药:草酸钙簇晶较长 黄柏:石细胞黄色分枝状,2.理化鉴别: (1) 化学反应法: 对于不同的成分有各自的沉淀反应或显色反应,由于化学反应适用的为一类成分所以无特异性,在采用本方法时应作阴性、阳性对照以防止假阳性反应。 例如:生物碱的沉淀反应。 (2) 升华法: 适用于含有升华性成分的制剂。,(3) 光谱法: 荧光法: 将提取液点于滤纸上,待干后于紫外365nm或254nm下观察荧光斑点,进而对药品进行鉴定。 可见紫外分光光度
17、法: 以标准品为对照,依据最大吸收波长来判断成分的存在与否。 红外分光光度法: 多用于单方制剂的红外指纹图谱。,(4) 色谱法: 包括纸色谱(PC)、薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)等,其中薄层色谱2000版药典中使用最为广泛。而高效液相色谱和气相色谱则多用于含量测定方面。,三、检查(Check),系指对药品基本品质和纯度的检测。包括: 1.制剂的常规检查 例如:丸剂、片剂的重差检查和水分测定。注射剂的可见异物检查(原澄明度检查)。糖浆剂的相对密度和pH的测定 2.杂质检查 例如:灰分、重金属、砷盐、农残、甲醇量等的限量检查。 3.菌检(卫生学检查)例如:微生物限
18、度和无菌检查。,四、含量测定 (Content Determination),指用定量分析的方法,对药品质量的优劣进行评价。 包括:有效成分的含量测定,挥发油的测定,浸出物的测定等。,五、出具检验报告,原则:书写要规范,结论要有据明确。 【注】药品需多学科(物、化、生、计)、多层面(微观、宏观;经典、现代)、多角度(定性、定量;个性、共性;正面、负面)全面进行检验,才能控制其质量。 药品应严格按照药品标准规定,逐项全检。只有全部检验符合规定,才能给出合格的结论,若其中一项不符合规定,则判为不合格药品(假药或劣药)。,第二章 中药制剂的理化鉴别 (Physicochemical Identifi
19、cation),第一节 必备知识 第二节 一般化学反应法 第三节 升华鉴别法 第四节 荧光鉴别法 第五节 薄层色谱鉴别法 第六节 气相色谱鉴别法 第七节 高效液相色谱鉴别法,第一节 必备知识 一、理化鉴别的意义 中药制剂的理化鉴别是利用其药味(原料药)中的某种或某类指标性成分的理化性质,通过化学分析方法和仪器分析方法,检测有关成分在制剂中是否存在,进而对所含药味与处方的一致性做出判断,达到鉴定药品真伪之目的。 药品真实性的检定是药品质量控制的重要内容,是评价药品质量的重要依据。如果药品缺乏真实性,则可判定为不合格药品,并以假药论处。,二、理化鉴别的特点,理化鉴别是以制剂药味中的指标性成分(主要
20、为有效成分或特征性成分)为检测对象,故可以更加客观深刻地评价药品的真实性。对于液体制剂或其它不含原料药粉的制剂,理化鉴别则显得为重要。,三、理化鉴别的方法,目前中国药典收载的理化鉴别方法有:一般化学鉴别法、微量升华法、荧光鉴别法、分光光度法、薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法等。 其中色谱法尤其是薄层色谱法得到广泛的应用,这主要是由于色谱法具有分离分析双重功能,从而大大提高了鉴别工作的灵敏度和专属性,并成为今后中药制剂鉴别的发展方向。,中国药典(2005)新增中成药(116种)鉴别方法,第二节 一般化学反应法 ( General Chemical Reaction),一、原理 一般化学反应
21、法是利用检测试剂与制剂中的指标性成分发生化学反应,根据所产生的颜色、沉淀或气体等现象,来判断某些成分或某些药味的有无。由此可见,所谓一般化学反应法即通常所说的显色反应和沉淀反应。,二特点 1.一般化学反应法具有操作简便,适用性较强等特点。 2.其否定功能往往强于肯定功能,专属性较差。 3.易发生假阳性或假阴性反应,假阳性或假阴性反应克服方法如下: 对样品进行预处理,除去干扰性成分,富集被检成分。 选用专属性较强的检测试剂。 必要时做阳性或阴性对照试验加以验证,保证其专属性和灵敏度。,三、常用的一般化学反应,主要用于制剂中生物碱、黄酮类、蒽醌类、皂苷、香豆素、萜类以及各种矿物类成分的鉴别 (一)
22、生物碱 1. 碘化铋钾反应 产生红棕色沉淀 2. 碘化汞钾反应 产生类白色沉淀 3. 硅钨酸反应 产生白色沉淀 4. 苦味酸反应 产生黄色结晶性沉淀 需在酸性条件下进行。注意事先排除其它成分的干扰。少数生物碱不与上述通用沉淀试剂反应,而具有专属性较强的其它反应。,(二)黄酮类化合物,最多使用的检识反应为盐酸镁粉反应,呈紫红色。大山楂丸(山楂)、抗骨增生丸(淫羊藿)、参茸保胎丸(黄芩)等。此外,黄芩提取物采用二氯氧锆-盐酸显色反应进行检识。 (三)蒽醌类化合物 主要应用碱液反应(Borntrager反应),阳性反应呈红色,加酸红色褪去呈黄色。例如大黄流浸膏。,(四)皂苷,常用的定性鉴别反应有:
23、泡沫反应 样品水溶液振摇后,产生持久性泡沫。 醋酐浓硫酸反应 甾体皂苷呈现污绿色,三萜皂苷呈现红、红紫色。 浓硫酸反应 呈现红、红紫色。 三氯化锑或五氯化锑反应 氯仿液呈紫兰色。 氯仿浓硫酸反应 氯仿层出现红色或兰色,并具绿色荧光。 例:地奥心血康胶囊(黄山药和穿山龙薯蓣的提取物)、养心定悸膏(甘草、红参、麦冬)。,(五)香豆素、内酯类和酚类,常用的检识反应有: 氯亚氨基-2,6-二氯醌-四硼酸钠反应(Gibbs反应),呈现蓝色。 异羟肟酸铁反应 呈红色。 应用品种有:养阴清肺膏(牡丹皮)、前列舒丸(牡丹皮)等。,(六)挥发性成分 主要使用香草醛浓硫酸反应检识此类成分,正反应呈红、红紫色。应用
24、品种主要有:万应锭(冰片)、牛黄解毒片(冰片)、养心定悸膏(桂枝、生姜)等。,(七)矿物药,朱砂、石膏、雄黄等为中成药中常见的矿药。 1.朱砂(主含HgS) 主要采用铜片反应。 HgS+2HCl+CuCuCl2+Hg(白 )+H2S 天王补心丹等中成药中朱砂的鉴定。 2.石膏、牡蛎、海螵蛸等 此类药物均富含钙盐,主要采用草酸铵反应 。 CaSO4+(NH4)2C2O4CaC2O4(白)+(NH4)2SO4 CaC2O4溶于盐酸,难溶于醋酸。 CaC2O4+2HClCaCl2+H2C2O4 止咳桔红口服液(石膏)、安胃片(海螵蛸)、龙牡壮骨颗粒(牡蛎、龙骨、乳酸钙、葡萄糖酸钙等),3.雄黄(主含
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