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1、他汀展望2008,中南大学 湘雅二医院 赵水平,14年循证历程彰显他汀价值,降LDL-C是他汀获益的重要机制,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,30,25,20,15,10,5,0,2.3 (90),2.8 (110),3.4 (130),3.9 (150),4.4 (170),4.9 (190),5.4 (210),LDL-C,mmol/L(mg/dL),woscops-p,woscops-p,ASCOT-p,TNT
2、-p,CARE-S,LIPID-S,HPS-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,ASCOT-S,AFCAPS-S,AFCAPS-P,二级预防,S=他汀治疗 P=安慰剂治疗,一级预防,极低LDL-C水平患者 应用他汀可改善生存率 Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival,Circulation. 2007;116:613-618,LDL-C60mg/dL的患者,他汀治疗可改善生存率,LDL-C60mg/dl (n
3、=6,107),其中CHD(43%)、DM(47%) 平均随访时间: 2.01.4年,Circulation. 2007;116:613-618.,1,.9,.8,.7,存活比例,0,500,1000,1500,他汀,非他汀,P=0.001,时间(天),未调整因素:HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96 因素调整后:HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80,Circulation. 2007;116:613-618.,即使LDL-C40mg/dL的患者,应用他汀也可改善生存率,基线LDL-C(mg/dL),12,10,8,6,40,40-49,50-5
4、9,P=0.24,P=0.08,4,2,0,年死亡率(%),非他汀,他汀,P=0.03,因素调整后,HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79,TNT-老年亚组:丰富了老年高危患者使用他汀强化治疗的证据,Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-30 Diabetes Care. 2006;29:23782384 Olsson AG, et al. Am J Cardiol. 2007;99:632 635 Wenger NK, et al. Ann Intern Med. 2007;147:1-9.,2007回顾性分析:老年患者使用他
5、汀,安全性与年轻患者相当,Jane Armitage Lancet Published Online June 7, 2007,虽然高龄老年患者使用他汀可能增加肌病风险,但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中,即使80岁以上的老年患者,他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。,1985-2006年发表的与他汀治疗相关的众多文献,ENHANCE Study: 家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀,主要终点: 超声确定的平均颈动脉IMT变化,主要的次要终点: 颈动脉斑块逆转的发生率 cIMT下降的患者百分比 发展为新的颈动脉斑块的受试者比例,依折麦布/ 辛伐他汀 10/80 m
6、g,安慰剂 + 辛伐他汀 80 mg,随机分组,安慰剂 导入/ 药物洗脱,筛选和贝特洗脱,-10至-6周,-6至0周,第0周,第0-24个月,725名患者,年龄 30至75岁 HeFH 药物洗脱后LDL-C 210 mg/dL,报告时间: 2008年3月30日, ACC 2008,ENHANCE:设计,N Engl J Med 2008;358:1431-43.,ENHANCE:基线LDL水平及治疗后下降百分比,N Engl J Med 2008;358:1431-43.,24个月治疗期间的平均颈动脉IMT,无显著性差异,“在家族性高胆固醇血症患者中,依折麦布/辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治
7、疗相比,尽管可以更大幅度降低LDL-C和CRP,但两组间IMT的改变无显著差异。”,ENHANCE:结论,期待终点研究:IMPROVE IT,IMPROVE-IT( (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial)的结果预计于2012年公布,该研究预计将入选18,000名患者中的11,000名 在此研究结果未公布之前,对于LDL-C仍然处在高水平的患者应在充分使用他汀药物的基础上加强饮食控制、积极锻炼;若仍未达标可使用烟酸、贝特、树脂, Ezetimibe可作为不能耐受上述药物的最后的选择。,N Eng
8、l J Med 2008;358:1507-1508.,ENHANCE 研究的发表 ENHANCE 了这一启示,从理论到实践,循证证据是“试金石” 在新治疗手段出现之前,他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石,DUAAL研究,随机、双盲、多中心参与研究 稳定性心绞痛患者(n=311),阿托伐他汀80mg,随访26周,结果: 与基线相比,阿托伐他汀80mg: 降低平均缺血事件次数近70% 降低总的缺血持续时间超过60% 60%患者所有缺血事件彻底消除 结论: 在稳定性心绞痛患者中,阿托伐他汀积极治疗能强效且持续 的减少缺血事件, 3.5年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20 mg,随机分组 N=15000,入组
9、4周,入选患者 15,000名男性(年龄不小于50岁)和女性 (年龄不小于60岁); 无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史 LDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L),但通过测定CRP升高 (=2.0 mg/L)判定炎症反应增加,有CHD风险的受试者,主要终点 随机分组后首次发生主要心血管事件的时间 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院) 次要终点 包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性,JUPITER研究设计,长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究,由于治疗组明显优于安慰剂已提前结束,JUPITER
10、,“现在,所有的他汀类药物均显示了心血管终点获益这进一步说明我们应该重新将强他汀作为一线治疗,而不是依折麦布。” “我们一直在使用一种没有临床终点研究的药物我建议我的同事们除非万不得已,不要使用Vytorin。” (Dr Steve Nissen),从梦想到现实,调脂治疗-2007回顾 调脂治疗的主旋律-他汀类药物 2008 ACC Highlights 调脂治疗-新探索,调脂治疗药物的新探索,他汀类药物与CHD合并慢性肾病 他汀类药物与慢性心衰 他汀类药物:早使用,长期获益,Subgroup Analysis in Patients With and Without Chronic Kidn
11、ey Disease,TNT 研究-CKD亚组,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,TNT Study Design: Treatment Assignment by CKD Status,Atorvastatin 10 mg,Open-label run-in,Screening and wash-out,Atorvastatin 10 mg (n=1505),Atorvastatin 80 mg (n=1602),Double-blind period n=9656 (patients with complete
12、renal data),*Includes normal and mild renal impairment (Stage 2) patients,Patients with CKD at baseline (MDRD eGFR 60 mL/min/1.73 m2),Atorvastatin 10 mg (n=3324),Atorvastatin 80 mg (n=3225),Patients with normal eGFR at baseline (MDRD eGFR 60 mL/min/1.73 m2*),Baseline,CKD Subgroup,Shepherd J et al. J
13、 Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,8 weeks,1-8 weeks,Median follow-up = 5.0 years,Changes in LDL-C By Treatment Group in Patients by Baseline CKD Status,Patients with CKD Patients with normal eGFR,CKD Subgroup,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,Time to First Major Cardiovascul
14、ar Event By Treatment,Atorvastatin 10 mg (n=3324),Atorvastatin 80 mg (n=3225),Normal eGFR Relative risk reduction = 15% (Absolute risk reduction = 1.4%) HR=0.85 (95% CI: 0.72, 1.00) P=.049,CKD Relative risk reduction = 32% (Absolute risk reduction = 4.1%) HR=0.68 (95% CI: 0.55, 0.84) P=.0003,Atorvas
15、tatin 10 mg (n=1505),Atorvastatin 80 mg (n=1602),CKD Subgroup,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,Major coronary,Cerebrovascular,PAD,CHF with hosp.,All-cause mortality,Any coronary,Any CV event,Atorvastatin 80 mg better Atorvastatin 10 mg better,24.9% 21.0%,4.2% 3.4%,2.2% 2.2%,4.
16、8% 4.6%,3.7% 4.1%,6.8% 6.1%,30.9% 26.6%,Event rate (normal eGFR) 10 mg 80 mg,Secondary Event Rates in Patients With Normal eGFR and Patients With CKD,CKD Subgroup,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,Clinical Implications for CKD in CHD,When applied to the TNT study population, MD
17、RD eGFR identified a high-risk group of patients with concomitant CKD and CHD In this cohort, intensive lipid reduction with atorvastatin 80 mg significantly reduced the risk of major CV events compared with atorvastatin 10 mg The results of this analysis of the TNT study have implications for futur
18、e CHD and CKD guidelines, and physicians may consider these results when managing patients with stable CHD and CKD,CKD Subgroup,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,AURORA-终末期肾病,Rosuvastatin in end stage renal disease morbidity study,Objective :To assess the effects of statin ther
19、apy on cardiovascular morbidity and mortality in ESRD patients on chronic haemodialysis.,AURORA,Rosuvastatin in end stage renal disease morbidity study,目前不清楚何时公布结果,预计于2009年,ASCOT-LLA延展研究,ASCOT-LLA延展研究,ASCOT研究降脂分支在3.3年时提前结束 但降压分支(BPLA)仍在进行。 原降脂分支中患者不论阿托伐他汀组患者还是安慰剂组患者均服用阿托伐他汀10mg/日,继续进行BPLA研究。 这些患者在BP
20、LA研究结束时,是什么情况呢?,ASCOT-LLA延展研究:总胆固醇变化,安慰剂,阿托伐他汀,4.0,4.4,4.8,5.2,5.6,160,170,180,190,200,210,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,年,末次拜访,TC,mmol/L,mg/dL,LLA研究,延长期,Sever PS, et al. Eur Heart J. 2008;29:499-508,ASCOT-LLA延展研究: 非致死性MI和致死性CHD,安慰剂: 3.3年后阿伐他汀10mg,阿托伐他汀,事件累积发生率(%),5.0,4.0,3.0,2.0,1.0,0.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4
21、.0,5.0,年,LLA 延长期结束,LLA研究结束,154*,100*,163*,249*,*事件数,36% 降低 HR = 0.64 (p0.001),36% 降低 HR = 0.64 (p0.0001),Sever PS, et al. Eur Heart J. 2008;29:499-508,ASCOT-LLA延长期研究: 致死和非致死性脑卒中,安慰剂: 3.3年后阿伐他汀10mg,阿托伐他汀 10mg,事件累积发生率(%),5.0,4.0,3.0,2.0,1.0,0.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,年,LLA延长期结束,LLA研究结束,121*,89*,166*,
22、212*,*事件数,27%降低 HR = 0.73(p=0.024),23% 降低 HR = 0.77 (p=0.013),Sever PS, et al. Eur Heart J. 2008;29:499-508,ASCOT-LLA延展研究:全因死亡,8.0,6.0,4.0,2.0,1.0,5134,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,安慰剂: 3.3年后也用阿伐他汀10mg,阿托伐他汀,ASCOT-LLA,ASCOT-BPLA,年,HR=0.85(0.75-0.98) p=0.0221,Number at risk 阿托伐他汀 安慰剂,10.0,5106,5093,5054,5042,
23、5001,4961,4922,4892,4815,4251,4185,事件累积发生率(%),Sever PS, et al. Eur Heart J. 2008;29:499-508,ASCOT-LLA延展研究:结论,Carry-over benefits from those originally assigned atorvastatin but no longer taking the drug may account for unchanged relative risk reductions in most cardiovascular endpoints observed 2 years after ASCOT-LLA closed. 在ASCOT-LLA研究结束后2年,初始应用阿托伐他汀组在停药后,降低心血管终点事件风险的益处仍然得到保持,Sever PS, et al. Eur Heart J. 2008;29:499-508,在降压的同时,降胆固醇早比晚更多获益,总 结,众多证据证实:他汀在冠心病防治中的地位进一步得到加强 新调脂药物的研究结果不理想, 由梦想回到现实,重返他汀时代 他汀类药物在新的治疗领域仍然不断探索,让我们翘首以待,谢谢大家!,
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