冠心病抗血小板治疗的现在和未来_曲鹏.ppt
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1、冠心病抗血小板治疗的现在和未来,曲 鹏 大连医科大学附属二院,ACS 为什么需要抗血小板治疗?,不稳定性动脉粥样硬化斑块破裂? 保护性内皮细胞层的破裂? 强促血栓内皮下层的暴露,血小板粘附到损伤的部位 血小板活化 GP IIb/IIIa 受体暴露 血小板聚集 通过纤维蛋白原(fibrinogen)与 GP IIb/IIIa 受体结合 纤维蛋白沉积 血小板块参与到纤维蛋白丝当中,1,2,3,4,5,Aspirin (ASA)/NSAIDS,不可逆/可逆性阻断 COX 心血管死亡/心肌梗死相对危险性减少35%-50% (ARR 2.5% NNT 40),CLOPIDOGREL & TICLOPID
2、INE,不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集 PLAVIX: 不稳定性心绞痛, NSTEMI, PVD, AMI/CVA二级预防 阿司匹林过敏/胃肠道不耐受 消化不良, 皮疹, 腹泻 TICLID: 中性粒细胞就是, ITP, TTP,Clopidogrel in ACS & PCI,CLARITY-TIMI 28 (300mg loading dose in AMI) Primary endpoints:,Placebo,Clopidogrel,p=0.00000036,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrel better,Placebo better,n=175
3、2,n=1739,36% Odds reduction,CV death, MI, RI urgent revascularization,Dual Antiplatelet Rx for PCI,Circ 102: 624,2000,PT = Pre-treatment *Plus ASA and other standard therapies,Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,Early Effects of Pre-treatment with Clopid
4、ogrel 28 Day Results,CREDO: Clopidogrel Loading Dose Timing and Risk of MACE,Steinhubl, et al,Cilastazol (Stiloz):,作用机制不太明确 是一种磷酸二酯酶 III (PDE III) 抑制剂 血管扩张剂和血小板抑制剂 起初证实对间歇性跛行有效 适用于最近卒中、心肌梗死或周围血管病的动脉粥样硬化的患者,以 减少事件发生(心肌梗死、卒中,和心血管死亡),为什么不用Cilastazol ?,Aspirin对既往有ACS或卒中者有效,但对间歇性跛行无效 Clopidogrel 似乎对上述所有病
5、人都有效 Cilastazol 对上述所有病人都有效,Cilastazol 的风险:,引起轻度心率加快( 7 beats/min) 和轻度VPC增加 (从1/h to 4/h) 使用cilostazol的病人主诉心悸的较多 Cilostazol在动物实验中抗血小板剂量时 有正性肌力作用 Milrinone / Amrinone是其同一家族 心力衰竭病人禁忌 与clopidogrel合用可能增加出血风险,未被证实的抗血小板药物:,Dipyridamole : 在ACS患者,单独或与aspirin合用 尚无证据 Sulphinpyrazone,静脉使用抗血小板药物,Gp IIb-IIIa 受体抑制
6、剂 通过抑制血栓形成的关键步骤,抑制凝血酶原与活化的血小板激活结合 适应症 Substantial benefit 行急诊PCI的病人 10%-27% RRR Modestly benefit 平时不需使用,但进行PCI者 Questionable benefit 不需进行PCI者 REOPRO (Abciximab) INTEGRILIN (Eptifibatide) AGGRASTAT (Tirofiban),Trials,PRISM-PLUS (Tirofiban prior to PCI) EPIC (Abciximab prior to PCI) CAPTURE (Abciximab
7、 prior to PCI) GUSTO IV-ACS (Abciximab no PCI) PARAGON (Lamifiban no PCI) PURSUIT (Eptifibatide - no PCI) RESTORE (Tirofiban no PCI),Abciximab,单克隆抗体: 免疫原性 不易从受体分离 在PCI时优于Tirofiban和Eptifibatide 作用时间持续10小时或更长 Abciximab 需应用12 小时 在ACS, 18-24小时内拟行PCI的患者应使用 Abciximab,Eptifibatide,人工合成的肽 快速受体阻断、快速分离 作用时间:
8、30 45 分钟 应持续应用18-24 小时 上游使用优于Abciximab,Tirofiban,非肽类 PCI中还没有更大的收益 对ACS 不行PCI者也有一定的收益 Lamifiban: 较新的GP2b3a 拮抗剂 口服的 2b 3a 抑制剂: OROFIBAN xemilofiban, lefradafiban, sibrafiban, roxifiban,已经证实用于:,不稳定性心绞痛和急性心肌梗死PCI时使用 不稳定性心绞痛等待PCI时 使用,新近用于: 梗死后心绞痛,不行PCI者 PCI慢血流或无复流 易化溶栓治疗,今天的抗血小板治疗,所有病人Aspirin,加 Clopidogr
9、el,NSTE-ACS 病人应用9-12个月 Clopidogrel,STEMI 病人不管再灌注策略应用1 个月 Clopidogrel,支架术者特别是DES者,延长治疗,目前氯吡格雷的局限性,起作用慢: 需要PCI前较长时间应用 上限效应(ceiling effect) 出血 (特别是涉及CABG) 中等强度的血小板的抑制作用 反应的变异性大,不可逆抑制血小板上的ADP受体(P2Y1和P2Y12) 但存在一些缺点: 1、上限效应(ceiling effect):氯吡格雷是一种前体药, 需通过细胞色素P450(CYP)通路两步作用(2-step process)产生有活性的代谢产物,而在这一转
10、化过程中大多数被转化为无活性的代谢产物。因此,氯吡格雷的疗效在不同患者或同一患者不同情况下存在很大差异。且在达到一定剂量后其血小板抑制作用不再增加; 2、部分患者存在氯吡格雷抵抗,与细胞色素CYP2C19基因多态性有关; 3、由于氯吡格雷需要经过CYP3A4代谢,因此与很多药物存在相互作用。有研究发现同时使用质子泵抑制剂(PPI,如奥美拉唑)增加患者心血管事件,因此FDA发布提示应用氯吡格雷时慎用omeprazole; 4、氯吡格雷起效慢是其主要缺点,另外作用时间长,在急诊需要尽快抑制血小板功能或应用氯吡格雷后又需要尽快CABG的患者,氯吡格雷的缺点更加明显。,目前氯吡格雷的局限性,新的 AD
11、P P2Y12 受体抑制剂,Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Elinogrel,Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Elonogrel,新的 ADP P2Y12 受体抑制剂,Prasugrel,与氯吡格雷相比 普拉格雷通过细胞色素P450作用(1-step)产生有活性的代谢产物,效率更高 起效更快(12个小时即起作用) 对血小板抑制作用更加均一和持久 此外尚未发现普拉格雷抵抗现象 其效果似乎并不受临床、生化因素或基因多态性影响。,Ticlopidine (1st generation),The Thienopyridine Family,
12、Active Metabolite Formation,N,S,O,C,H,3,C,O,F,Active Metabolite,Prasugrel,Sankyo Ann Report 51:1,1999,Clopidogrel,Pro-drug,Hepatic Metabolism Cytochrome P450,Active Metabolite,Sem Vasc Med 3:113, 2003,Pre-hepatic metabolism Esterases in blood (? Small Intestine),O,85% Inactive Metabolites Esterases
13、in blood,Healthy volunteer crossover study IPA (20 M ADP) at 24 hours,Brandt J et al. AHJ 2006,20,0,20,40,60,80,100,Inhibition of platelet aggregation (%),Response to prasugrel 60 mg,Response to clopidogrel 300 mg,N=64,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004,Prasugrel,Clopi
14、dogrel,Days,Endpoint (%),12.1,9.9,HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03,Prasugrel,Clopidogrel,1.8,2.4,138 events,35 events,Balance of Efficacy and Safety,CV Death / MI / Stroke,TIMI Major NonCABG Bleeds,NNT = 46,NNH = 167,Wiviott et al NEJM 2007,Stent Thrombosis (ARC Definite + Probable),0,1,2,3,0,30,60,90,180
15、,270,360,450,HR 0.48 P 0.0001,Prasugrel,Clopidogrel,2.4 (142),NNT= 77,1.1 (68),Days,Endpoint (%),Any Stent at Index PCI N= 12,844,Diabetic Subgroup,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,30,60,90,180,270,360,450,HR 0.70 P0.001,Days,Endpoint (%),CV Death / MI / Stroke,TIMI Major NonCABG Bleeds,NNT = 21,N=3146,17
16、.0,12.2,Prasugrel,Clopidogrel,Prasugrel,Clopidogrel,2.6,2.5,Wiviott et al NEJM 2007,Net Clinical Benefit Bleeding Risk Subgroups,OVERALL,=60 kg, 60 kg, 75,=75,No,Yes,0.5,1,2,Prior Stroke / TIA,Age,Wgt,Risk (%),+ 54,-16,-1,-16,+3,-14,-13,Prasugrel Better,Clopidogrel Better,HR,Pint = 0.006,Pint = 0.18
17、,Pint = 0.36,Post-hoc analysis,Wiviott et al NEJM 2007,Prasugrel 60 mg LD/10mg MD vs Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD,Conclusions Higher IPA to Support PCI,Net clinical benefit significantly favored Prasugrel,Optimization of Prasugrel maintenance dosing in a minority of patients may help improve the
18、benefit : risk balance,Comparison with Higher Dose Clopidogrel,P0.0001 for each,IPA (%; 20 mM ADP),Hours,14 Days,IPA (%; 20 mM ADP),P0.0001,Prasugrel 10 mg,Clopidogrel 150 mg,Wiviott et al Circulation 2007.,N=201,Prasugrel 60 mg,Clopidogrel 600 mg,Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Elinogrel,新的 ADP P2Y1
19、2 受体抑制剂,Ticagrelor,一种 non-thienopyridine, in the chemical class CPTP (CycloPentylTriazoloPyrimidine) 第一个口服可逆性 ADP P2Y12 受体拮抗剂 直接作用于P2Y12 受体 不需要代谢为活性产物 更强 的血小板抑制作用(与clopidogrel相比) 更快的抗血小板作用,Ticagrelor,DISPERSE I DISPERSE II 43个国家参加、入选18,624ACS患者的PLATO研究,证实Ticagrelor(90mg bid)优于氯吡格雷(75mg/日),治疗1年,每54个病
20、人可预防1例血栓事件,每91人中可预防1例心血管死亡,并且与氯吡格雷相比不增加主要/致死性出血的风险(Ticagrelor组11.6%,氯吡格雷组11.2%)。其作用也不受CYP2C19基因多态性的影响。 去年年底欧洲已经允许Ticagrelor上市 ESC和EACTS(欧洲心胸外科学会)在“Guideline for Myocardial Revascularization”中IB类推荐用于STEMI、NSTEMI和ACS患者PCI术后。,DISPERSE: Faster, Greater and More Consistent IPA with AZD6140 vs clopidogrel
21、,Time, hours,Time, hours,0,20,40,60,80,100,AZD6140 (100 mg bd),8,12,8,12,Inhibition, %,24,Clopidogrel,Inhibition, %,Day 1,Day 14,Day 1,Day 14,0,20,40,60,80,100,8,12,8,12,24,4,2,4,2,4,2,4,2,Husted SE et al Eur Heart J 2006; 27: 1038-1047,DISPERSE2 Study Design,DISPERSE2 was a double-blind, randomized
22、 study of AZD6140 compared with clopidogrel, both on a background of aspirin (75100 mg od) 50% of patients in each AZD6140 arm received a loading dose of 270 mg In the clopidogrel arm, thienopyridine treatment-nave patients received a 300-mg loading dose,Randomization,Visit 1,Day 1,Visit 2,Visit 3,V
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