强力调脂,安全选择-贝特类在联合调脂治疗中的地位.ppt
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1、,强力调脂,安全选择 贝特类在联合调脂 治疗中的地位 中南大学 湘雅二医院 赵水平,调脂药物主要临床研究他汀类,1. Downs JR et al. JAMA 1998;279:161522; 2. Hoogwerf BJ et al. Diabetes 1999;48:128994; 3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:10019; 4. The Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med 1998;339:134957
2、; 5. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:162330; 6. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:29983007;,他汀类主要试验,7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:13839; 8. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722; 9. Sever PS et al. Lancet 2003;361:11495
3、8; 10. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:68596; 11. La Rosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352 (14): 1425-35; 12. Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353 (3): 238-48; published after the CTT meta-analysis 13. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2005; 366:1267-78.,* 主要终点, 除外* 严重冠
4、脉事件。,1. Downs JR et al. JAMA 1998;279:161522; 2. Hoogwerf BJ et al. Diabetes 1999;48:128994; 3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:10019; 4. The Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med 1998;339:134957; 5. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:162330; 6. A
5、LLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:29983007; 7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994;344:13839; 8. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722; 9. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:68596; 10. Sever PS et al. Lancet 2003;361:114958; 11. Wanner
6、C et al. N Engl J Med 2005; 353 (3): 238-48; 12. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2005;366:1267-78;,他汀类试验总结,Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736743,他汀类: 当HDL-C水平低时冠脉危险的降低有限,安慰剂 他汀类,0,5,10,15,20,25,30,35, 52, 38,4S, 39, 39, 44, 33,LIPID,CARE,HDL-c (mg/dl),冠脉事
7、件 (%), 43, 43, 40, 34,WOSCOPS,AFCAPS/ TexCAPS,缺点 未能证明阿托伐他汀对预防糖尿病患者冠脉事件(p = 0.14)和脑卒中(p = 0.66)的疗效 阿托伐他汀对2型糖尿病的疗效看来较低,甚至在代谢综合征人群中比总人群中还低 在糖尿病患者中,分配到阿托伐他汀组的患者总心血管事件和手术操作比安慰剂组降低23 (116 比 151, p = 0.036),Sever PS et al. Lancet 2003;361:114958 Sever PS et al. Diabetes Care 2005;28(5):11517,ASCOT-LLA 研究,在
8、预定亚组中阿托伐他汀和安慰剂对主要终点的影响 。 区域面积与统计信息的数量成比例。 由95% CI得出风险比的估计百分点。 LVH = 左心室肥大。, CARDS试验中的患者为高危人群 结果不能外推到一般2型糖尿病患者人群,CARDS: 关键知识, 阿托伐他汀: 严重冠脉事件减少37% 冠状血管重建术减少31% 脑卒中减少48% 但是,阿托伐他汀治疗组中严重心血管事件危险仍然较高,约为25 并且,Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:68596,虽然他汀类可降低高水平和低水平HDL-c受试者的CHD事件,但是HDL-c基线水平低仍是接受他汀类治疗受试者CHD事件的
9、独立危险因素 用他汀类治疗可降低所有人群的冠脉风险,但不能进一步消除与低HDL-c或2型糖尿病及代谢综合征的与其特征相关的风险 在用他汀类治疗的2型糖尿病患者中,仍残留有心血管危险,2型糖尿病和他汀类试验总结,调脂药物主要临床研究贝特类,贝特类的作用机理,贝特类,胆固醇 逆向转运, LDL 颗粒大小, HDL 合成, 炎症, 甘油三酯,一级预防,总人群:,总人群:,总人群:,0.26,9.4,13.6,15.0,3,090,BIP2,0.02,34,27.3,41.4,4,081,严重CVD 事件率 (%),0.006,p-值,21.7,对照,22,17.3,2,531,VA-HIT3,二级预
10、防,HHS1,RRR (%),药物,n,试验,1. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:123745 2. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:217 3. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:4108,BIP = 苯扎贝特梗死预防研究; HHS = 赫尔辛基心脏研究;RRR = 相对危险降低;VA-HIT = 美国退伍军人高密度脂蛋白胆固醇干预研究。,贝特类试验结果,Manninen V et al. Circulation 1992;85:3745,LDL/HD
11、L 5,LDL/HDL 5,甘油三酯值以mg/dl为单位。 204 mg/dl 2.3 mmol/L,HHS: TG和LDLHDL比率高的患者CHD事件率下降显著,减少71% p 0.005,率 (%),甘油三酯 200 mg/dl,甘油三酯 200 mg/dl,p = 0.02,基线 LDL-胆固醇: 安慰剂 148 mg/dl (3.8 mmol/L);苯扎贝特149 mg/dl,降低 39.5%,BIP: 在甘油三酯基线200mg/dl患者中事件率的下降显著,The BIP Study Group. Circulation 2000;102:217,p = 0.86,时间 (年),率 (
12、%),时间 (年),VA-HIT: 经治疗,HDLC越高,CHD事件率越低,Adapted from S. Robin. Presented AHA, 1999,Sextiles of on-treatment HDL-C achieved (mg/dL),吉非贝齐组CHD事件率 (%),(23.6),(28.1),(31.0),(34.0),(37.3),(43.3),FIELD研究:是有史以来在2型糖尿病患者中进行的最大的临床终点研究,1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 2. Heart Prot
13、ection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22. 3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease wit
14、h atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364 (9435): 685-96. 4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients wh
15、o have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361 (9364): 1149-58. 5. Rubins BH, Robins ST, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary preve
16、ntion of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-8. 6. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 19
17、96; 335: 1001-9. 7. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.,FIELD研究结果,* 非诺贝特与安慰剂比较 * 非随机比较调整研究中的他汀类使用,FIELD Study Investigator
18、s. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,需要激光治疗视网膜病变,“在非诺贝特组这一作用无法用HbA1c的变化或合并用药或血压的轻度降低解释”,P=0.0003,-30%,FIELD研究结果:微血管疾病视网膜病变,FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,FIELD研究结果: 微量蛋白尿的进展(基线到研究结束),Mann-Whitney 检验:P=0.002 蛋白尿情况分类: 正常: 35 mg/mol,“非诺贝特组的这一结果无法用HbA1c变化或合并用药或用血压轻度降低解释”,
19、FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,调脂药物临床研究总结,他汀类: -有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大的心血管利益 -但他汀类未能进一步消除与HDL-C或2型糖尿病,代谢综合征 与其特征相关的危险 -在他汀类试验中通常并不一定评价糖尿病患者,但当评价糖尿病 患时,通常仍残留有重大危险因素。,贝特类: -显示对高TG,低HDL-c或2型糖尿病,代谢综合征特征的人群有特效, 能显著降低其过高的心血管疾病风险。,联合调脂治疗优势,联合调脂药物应用的形式,降低LDL-C的附加作用 他汀类+胆酸螯合剂(BA
20、S) 他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe) 降低显著升高的TG 贝特类+烟酸 贝特类或烟酸+鱼油 贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用 他汀类+贝特类或烟酸 BAS/依折麦布+贝特类或烟酸,贝特/他汀联合治疗的基础,他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥样硬化(包含apo B)脂蛋白粒子的数量。 贝特类通过PPAR介导的清除增加(提高LPL活性、降低apo C3),减少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血症,增加LDL颗粒的大小 贝特/他汀都能减少肝VLDL的产生和增加apo A1的产生。,降低LDL-C 降低富含甘油三脂的脂蛋白 升高HDL-C 降低餐后血脂 改善LD
21、L大小的特性 预防脂蛋白氧化,他汀,贝特,+ + + + +,+ + + + + ,Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78,他汀和贝特的调脂协同作用,阿托伐他汀/非诺贝特 在2型糖尿病伴血脂异常中的作用,自基线到24周的变化(%),Athyros et al. Diabetes Care 2002;25:1198-202,-40,-31,-30,9,-15,-16,-41,16,-46,-37,-50,22,-60,-40,-20,0,20,LDL-C,TC,TG,HDL-C,阿托伐他汀 20 mg (n = 40),非诺贝特 200 mg
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