卵巢癌化学药物治疗新进展-课件,幻灯,PPT.ppt
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1、卵巢恶性上皮性肿瘤化学药物治疗新进展,华中科技大学同济医学院附属同济医院 马 丁,流行病学调查,2007年美国癌症统计调查显示:上皮性卵巢癌 (EOC) 发病率在妇女常见恶性肿瘤中位居第8位,病死率位居第5位【1】 EOC发病率在妇科恶性肿瘤中位居第2位,病死率位居第1位【2】 2007年美国新发病例22 430例,死亡15 280例,多数患者在确诊时已处于晚期 (III期或 IV期)【2】,Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:4366. American Ca
2、ncer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007.,流行病学调查,患者1-年,5-年及10-年生存率分别为76%,45%及38% 诊断时病灶处于原位(localized stage)的患者,5-年生存率为93%,但仅有19%患者诊断时处于此期 诊断时病灶存在区域或远处转移的患者,5-年生存率分别为69%及30% 【
3、2】,American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007.,EOC的诊断,患者年龄、病史及局部体征 EOC体格检查特点: 双侧,实性,不规则的盆腹腔包块,活动度查,常伴有腹水和子宫直肠窝结节 辅助检查: 影像学检查 肿瘤标志物 腹腔镜检查 细胞学检查,EOC的诊断 肿瘤标志物,经典肿瘤标志物:
4、CA125 新的候选标志物: HE4 【3】 lysophosphatidic acid 溶血磷脂酸 mesothelin 间皮素 osteopontin 骨桥蛋白 VEGF 血管内皮细胞生长因子 IL-8 macrophage colony-stimulating factor different kallikreins,Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpr
5、essed in ovarian carcinomas. Gene. 1999;238:375-385.,EOC的诊断 候选肿瘤标志物,HE4 (WFDC2) 【4】 检测晚期卵巢癌的敏感性 (sensitivity)与CA125相当 检测早期卵巢癌的特异性 (specificty) 明显高于CA125,Hellstrom I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Res. 2003;63:3695-3700.,OC
6、 tissue,EOC的治疗原则,手术为主,辅以化疗、放疗及其他综合治疗,EOC的治疗原则,手术治疗是EOC最有效的治疗手段之一 根据其目的分为3类:诊断性手术、治疗性手术以及姑息性手术 根据肿瘤的组织学类型、临床分期以及患者的一般情况采取相应的手术方式 化疗是EOC重要的辅助治疗手段之一,手术联合术后化疗可以使部分晚期卵巢癌患者达到完全缓解,长期无瘤生存,化学药物治疗,肿瘤的生长常与全身因素密切相关,化疗发挥了特殊作用 进入血液的肿瘤栓子,是引起转移的重要途径,药物进入血液后可以起到直接杀灭作用 对于亚临床病灶和已经转移增殖中的微小病灶,是局部治疗手段所难及的,而药物入体后可以到达全身绝大部
7、分部位,可以直接杀灭或抑制 对药物敏感的原发肿瘤灶,可以大量杀灭癌细胞,而达到临床可见的肿瘤缓解、控制作用,Single-agent therapy,Combination chemotherapy,Intraperitoneal therapy,Biologic agents,Immunotherapy,Melphalan Chlorambucil Cyclophosphamide,Paclitaxel+Carboplatin Paclitaxel+Cisplatin Cisplatin+Cyclophosphamide,干扰素 细胞因子 单抗 疫苗,化学药物治疗 发展史,血液系统肿瘤 疗效
8、较好的实体肿瘤: 滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺癌等 手术后防止复发和转移:强调规范化疗 新辅助化疗(先期化疗):手术前、放疗前 癌性体腔积液,化学药物治疗 适应征,为了提高抗癌化学治疗的疗效,多采用联合化疗代替过去的单药治疗 每种肿瘤在临床的最佳方案,一般只有45种,不超过10种 联合化疗的目的:在其毒性能为机体所耐受的条件下,尽可能加强对肿瘤细胞的杀灭,争取达到CR,有希望获得根治(高效低毒) 确定联合化疗方案的原则:是选择对某种肿瘤较敏感的几种单药组合为联合方案,一般包括两类以上作用机制不同的药物,并要求所用各药毒性不相重复。 还应考虑:细胞增殖周期,药物作用的生物化学原理、药动学等,化学
9、药物治疗 理想的化疗方案,化学药物治疗 联合化疗原则,只有当单药治疗同一肿瘤能获得部分疗效时才可用于联合化疗 优先考虑能使部分患者获得完全缓解的药物,当同类药物中有几种药物可以选择且疗效相同时,应遵循其毒性不与联合化疗中其他药物的毒性叠加的原则加以选择,选择药物的最佳剂量和用法,联合化疗应定期实施,因为延长周期间歇时间会降低剂量强度,在最敏感的正常组织(骨髓)得以恢复的前提下,应尽可能缩短周期间隔时间,各期EOC化疗方案 FIGOIII,*GOG = Gynecologic Oncology Group,对I期(IA期和IB期)低分级,低风险的EOC患者不建议作辅助化疗【5】 对I期高分级高风
10、险的EOC患者, GOG建议患者接受辅助化疗【6】 推荐早期(FIGO I-IIA)卵巢癌患者采用含卡铂(AUC*为5-7.5)的化疗方案。若方案中卡铂AUC6,须与紫杉醇联用【7】 *AUCCalvert公式计算曲线下面积,Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA, et al. The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:139-145. Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al.Curr
11、ent management strategies for ovarian cancer.Mayo Clin Proc. 2007 Jun;82(6):751-70. du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCC
12、C 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12.,各期EOC化疗方案 FIGOIII,GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗和6疗程治疗的比较研究【8】,Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a
13、 Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. Epub 2006 Jul 24.,3 cycles V.S. 6 cycles,5-年生存率分别为: 81%和83%,P0.94 (RR=1.02, 95%CI=0.662-1.57),5-年复发率分别为: 25.4%和20.1%,P0.18 (RR=0.761, 95%CI=0.512-1.13),3疗程组副反应轻,各期EOC化疗方案 FIGOIII,GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗和6疗程治疗的
14、比较研究【8】,PC 3疗程方案引发的神经毒性、粒细胞减少和贫血等副作用均较6疗程方案轻微,患者耐受性好,Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. E
15、pub 2006 Jul 24.,各期EOC化疗方案 Advanced,TC方案,即泰素+卡铂是目前公认的晚期EOC首选的一线化疗方案【7】 D1:泰素175mg/m2,静脉滴注3h D2:卡铂AUC (57.5) 21天为1个疗程 6疗程 若方案中卡铂AUC6,须与紫杉醇联用,du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer
16、Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12.,各期EOC化疗方案 Advanced,GOG0182-ICON*5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in
17、patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma 【9】,结论 联合使用第三种化疗药不能提高患者肿瘤无进展生存率(progression-free survival rate) 患者的疾病呈进展趋势,Bookman MA. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabin
18、e (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma abstract. J Clin Oncol. 2006;24(18S, suppl):5002.,*ICON=International Collaborative Ovarian Neoplasm,腹腔化疗 概况,腹腔化疗的优点: 肿瘤局部的药物浓度远远高于静脉化疗所能达到的安全剂量范围
19、内的药物浓度 对肿瘤的渗透和杀伤力强,同时降低了静脉化疗的毒副作用 治疗卵巢癌的新研究方向,Laurie E, Thomas KO, Janice K, et al. Intraperitoneal Chemotherapy in the First-line Treatment of Women With Stage III Epithelial Ovarian Cancer A Systematic Review With Metaanalyses. Cancer. 2007;109(4):692-702,1990s至今,腹腔化疗治疗EOC的文献共8篇,其中大型随机研究3项 研究结果提示I
20、P化疗将具有良好的应用前景,腹腔化疗 研究现状,Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III
21、 trial of standarddose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and E
22、astern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007.,腹腔化疗 研究现状,IP化疗副作用、患者依从性及患者生活质量 在Armstrong DK. et al.【13】(GOG 172)研究中,IV/IP组化疗副作用严重。患者出现疼痛、乏力、骨髓抑制、胃肠道及神经毒性 病人依从性较差,IV/IP组中仅有42%的患者完成了6疗程治疗。其中与IP治疗导管密切相关的因素(catheter-related complications)为患者拒绝继续接受治疗的主要原因 IV/IP组患者在接受治疗的最初1年生活质量较IV组患者
23、差,1年后2组生活质量评分相当,Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al, Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354:34-43.,腹腔化疗 研究现状,基于上述3个随机分组研究得到的良好结论,NCI在 2007年4月发表一篇Clinical Advisory: NCI issues clinical announcement for preferred method of trea
24、tment for advanced ovarian cancer. (Available at: www.nlm.nih.gov/databases/alerts/ovarian_ip_chemo.html) 文中指出: 腹腔化疗的适应征、具体化疗方案、实施细则、对其他各期EOC的治疗效果及在其他类型卵巢肿瘤中的应用是亟待解决的问题,巩固治疗,巩固治疗对降低复发率和延长生存时间无明显帮助,在2004年GCIG OCCC*会议中明确提出不应将其列为临床随机对照试验的标准治疗组,【14】“二次探查术”后腹腔内注射32P,【15】化疗后全腹部放射治疗,【16】化疗+干细胞支持疗法,Varia MA
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