国内外药物安全使用动态.ppt
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1、1,精品ppt,2,精品ppt,国内外药物安全使用动态 北京大学人民医院 李玉珍,3,精品ppt,药物不良事件不良经历 adverse drug events/adverse drug experience ADE 定义: 药物治疗过程中出现的不良临床事件, 它不一定与该药有明确的因果关系。,药品质量 药品管理 技术缺陷 药物不良反应 用药失误 药品滥用,美国医疗安全协会、药物安全专家Thomas J.Moore 博士 称,严重药物不良反应事件被定义为由药物引起的死亡、 出生缺陷、残疾、住院、威胁生命或需要干预以避免危 害的事件。,4,精品ppt,美国医疗安全协会、药物安全专家Thomas J
2、.Moore博士及同事研究报告: 分析美国FDA 1998-2005年收集的药物不良反应报告,总共纳入 467809 例符合标准的严重药物不良反应事件,涉及相关药物共 1489 种。药物8年致死性ADE增长近3倍,5,精品ppt,致死ADE 由镇痛药和免疫调节剂导致的占报告绝大部分,如羟考酮报道有5548例死亡事件,在15种易致死的药物中被列为首位;罗非昔布932例,列第14位 致残或引起严重后果ADE 第1位:雌激素 ( 11514例);第2位:胰岛素(9597例);36位依次为英夫利西单抗(8754例)、-干扰素(8320例)、帕罗西汀(8095例)、罗非昔布(7766例) 1998年20
3、05年严重不良事件报告的增加比同期门诊患者总处方数的增加多4倍,6,精品ppt,最常怀疑引起死亡和非致死性后果的药物(1998-2005),7,精品ppt,报告67.2%来自制药公司,报告中主要副作用尚未在药品标签及说明书中注明 65岁以上人群占人口总数的12.6,药物不良反应发生例数占总数的 33.6%;18岁以下儿童占人口数量的25.8,不良反应发生例数占总数 7.4 在总共1489种药物中,298种新药造成了407394例严重不良反应,占总数的87 13种生物技术产品引起的不良事件从1998年580例上升至2005年9181例,增长了15.8倍,8,精品ppt,药物不良事件增加原因: 人
4、口老龄化造成的处方数量增加 生物技术的发展,遗传工程新药 的增加; 公众对药物安全性关注增加; 通过互联网更易向FDA申报,9,精品ppt,药物进入市场后,需要更多的资金来监测ADE;提高报告系统的准确性;改善药物处方体系,尽可能控制药物风险。,10,精品ppt,药品质量问题 生产企业的不合格药品 含量低 假药 劣药 中药掺西药 药品运输和保管中产生的不合格药品 药品流通领域 药房 病房 患者,11,精品ppt,WHO Definition of Counterfeit Medicine,Counterfeit medicines are those medicines that are “D
5、eliberately and Fraudulently mislabeled with respect to identity and / or source”. Counterfeiting can apply to both branded and generic products.,药品管理法第四十八条: 有下列情形之一为假药 (一) 药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符的 (二) 以非药品冒充药品,或以他种药品冒充此种药品的,12,精品ppt,Recent findings show that the range is 10% in developing countries.,G
6、ive a new meaning to “Made in China” (2007年11月3日:“相信中国论坛”在英国伦敦举行),13,精品ppt,药品质量堪忧 ( Counterfeit Drugs Kill ),假药 社会公害 难以辨别 信任危机 暴利,假药销售额占全球药品总销售额610% 310亿美元(2005年),40%在不发达地区,14,精品ppt,生产企业约5000家 经营企业约16000家 “一药” 多企业低水平重复生产和多家供应(经营)企业的现象十分严重、且十分混乱 环丙沙星、氧氟沙星、阿奇霉素等都 100家企业生产 左氧氟沙星200家 鱼腥草注射液:195家 诺氟沙星:约1
7、070家,使用药品通用名称的背景 市场无序竞争、过度竞争,15,精品ppt,“一药多名”、“一药多剂型”、“一药多剂量规格” 头孢呋辛63个商品名 头孢哌酮、头孢他啶、阿奇霉素80个 有的甚至用注册商标名 有的还冠以企业名 “3.15”通知:规定今后不批商品名,已批的如何解决,16,精品ppt,2005年批准“新药”10386个 “新药”1113个 仿制“新药”8075个 改剂型、规格的“新药”1198个,社保部门规定的报销目录:用商品名,17,精品ppt,追逐暴利 以次充好 亮菌甲素事件 2006年4月 13人死亡 2人病情加重 (急性肾衰或神经神经损伤) 齐二药厂五人被控重大责任事故罪 一
8、吨二甘醇代替丙二醇,生产06030501批号产品。丙二醇14200元/吨,二甘醇7000元/吨 未把好物料审理第一关;检验人员(初中毕业)不识红外图谱,出具合格证书;退休质检部主任签字,18,精品ppt,齐二药假药案开庭 原告方索赔两千万 2007.8.2,11起受害人及家属起诉假药的使用单位、制造企业和经营单位,总索赔金额2000余万元 第一宗案件,受害人告中山三院“蓄意隐瞒假药事实,未采取有效救治方案,导致受害人于2006年7月18日出现并发症后病故”。请求法庭判决中山三院、齐二药、广州金蘅源及广东医药保健两家经营企业赔偿其各项损失258万元。 医院认为药品质量应由生产、经营和药监部门负责
9、;经营企业认为在经营的每一环节未违规,19,精品ppt,严重违反GMP要求,擅自改变 生产工艺 欣弗(克林霉素磷酸酯注射液)事件 2006年7月 11人死亡 厂长自杀 安徽华源药厂灭 顶之灾 未经验证擅自增加灭菌柜装载量,5层变为7层;克 林霉素磷酸酯申报工艺为105 30min (F08,否则不 批),但实际灭菌为100 5min 、99.5 4min 、104 4min 1min不等,每家药厂均达不到要求,但都如 此上报,目前有用无菌生产法。,20,精品ppt,灭菌检测人员、仪器与生产规模不相匹配,公司共有注射剂45个品种,欣弗日均10批次,细菌与霉菌培养箱只有12台,很多批次不做灭菌检验
10、 暴利 出厂价2.90元/100ml,零售价40元,21,精品ppt,高科技做假、掺假,防不胜防 广东佰易人静注免疫球蛋白(PH4)事件 规格 2.5g 50ml/瓶(5%) 丙肝病毒抗体阳性,40吨血浆非法采集 假白蛋白用玉米、黄芪、当归制造 血浆原料供应不足,市场供不应求,2007年6月10日,吉林省内18家医院使用假人血白蛋白被查。药监局在7个医疗机构内抽验36批次人血白蛋白,7批次出问题,快速检验(样品中加钨酸钠和硫酸试剂,没有白蛋白沉淀)后,送到药检所,鉴定7个样品中白蛋白含量为零,22,精品ppt,经进一步分析,样品中有聚山梨醇80(吐温80),黄色液体外观上与白蛋白类似,属于药物
11、辅料,可引起过敏性休克 冒充北京天坛生物制品股份有限公司和德国贝林制药有限公司生产 出厂价1015元,层层加价(9层),零售价300元,23,精品ppt,中药保健品壳上添加化学药品 如: 胶囊壳上加优降糖 诺氟沙星 酸碱滴定(高氯酸滴定), 药品中加碱,24,精品ppt,黑龙江破获制售假药大案 2007.7.31,15名成员组成,制售假药60余种,涉及金额100 余万元,有各类假冒注册商标5万余套,53个药品生产厂家的101个批次的药品被假冒 假药品种:人用狂犬疫苗、人血白蛋白、舒血宁注射液、先锋4号、阿莫西林、吗丁啉、芬必得、达克宁等67个品种,25,精品ppt,甲氨喋呤常见不良反应: 口腔
12、溃疡 (发生率20) 肝功损伤 骨髓抑制,上海华联产甲氨喋呤严重不良反应,26,精品ppt,上海华联产甲氨喋呤严重不良反应,时间: 2007年6-8月 病例:全国约200例(上海、广西、北京、安徽、 河北、河南等地) 起病原因:腰穿鞘注上海华联产甲氨喋呤后一般15 30天出现 发病率:20-50 症状:双下肢软瘫、尿潴留/尿失禁 体征:运动功能丧失、感觉功能减弱 诊断:神经根损伤、轴索损伤 批号:2007-04-03 2007-04-05为主,27,精品ppt,卫生部、国家食品药品监督管理局9月14日公布上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查
13、结果:,经两部门 联合专家组调查,甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害,与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱,目前上海市公安机关已介入调查此次药害事件,有关部门已查封上海医药(集团)有限公司华联制药厂有关生产车间,全力查找混入硫酸长春新碱的具体原因。中国药品生物制品检定所已开展动物实验,进一步验证相关结论。,28,精品ppt,肝素钠事件,2008.3.20 卫生部紧急会议通报,Baxter公司的肝素钠致死4例事件,与从我国进口肝素钠原料有关,怀疑原料中混入硫酸软骨素所致。肝素钠原料系由我国常州凯普生物化学公司提供。,2008.2 美国FDA向中国SFDA通报在美使用肝素钠集中发生
14、不良反应事件信息,29,精品ppt,2008.3.21 向卫生部汇报有关肝素钠问题资料,多硫酸软骨素为硫酸软骨素的磺化物,属于硫酸化多糖。 硫酸软骨素与肝素均属酸性粘多糖类物质。硫酸软骨素分子量范围为1000050000,肝素平均分子量为 1200015000,均为大分子混合物。 查阅新编药物学硫酸软骨素的剂型有口服片剂和注射剂,30年前我院曾使用片剂,治疗动脉粥样硬化及抗凝血。我国有多家药厂生产注射剂品种,如常州千红药厂生产的替必凯注射液、湖南郎力夫药厂生产的康力欣注射液、成都第三制药厂的康得灵注射剂等。注射剂使用方法为一次40mg,每日2次。但我院无注射剂。经网上查阅,肌注或静滴后有出现较
15、严重过敏反应的报道,如胸闷、恶心、皮肤瘙痒等。,30,精品ppt,肝素钠生产是从硫酸化粘多糖混合物中分离得来,混合物包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和肝素,分离方法不同,回收率不等,所以肝素钠成品中含有硫酸软骨素是可能的,但具体含量应控制为多少,药典没有规定。美国、欧洲、英国和中国药典均收载了肝素钠品种,我国药典收载的肝素钠品种,因是生物制剂,无法测定含量,只能用效价表示:1mg效价不得少于150U。质量控制指标有pH值、吸光度、粘度、总氮量、硫量、钾盐、重金属、内毒素、抗凝效价等,不检测其它粘多糖成分。美国药典(USP)除中国药典质量控制指标外还有蛋白质含量控制。仅美国药典收载了硫酸软骨
16、素品种,中国、英国、欧洲药典均未收载。美国使用硫酸软骨素剂型为片剂。,31,精品ppt,Baxter的肝素钠致死4例事件,应对其使用剂量、方法、患者疾病的表现症状进行深入了解,也应了解肝素钠中硫酸软骨素的具体含量,在这些情况未清楚的条件下,无法得出死亡原因与混入硫酸软骨素直接相关的结论。,32,精品ppt,2008.4.10 我国SFDA发布加强肝素钠的质量 控制的通知,要求补充检验标准,增加对多硫酸软骨素等杂质项目检查 卫生部发布通知,要求医疗机构加强对肝素钠注射液临床使用管理,报告用量、来源、不良反应,33,精品ppt,2008.4.174.18 我国派代表团赴美参加在马里兰州洛克威尔举行
17、的有12个国家和欧洲药典会参加的肝素钠问题国际研讨会。美方通报了疑似81例死亡病例和300例出现ADR与使用肝素钠产品有关。 我国药检所副所长金少鸿和生化药品副主任范慧红抵达位于新泽西州的百特公司进行实际生产情况调查,提出调取“问题批号”药品生产情况、相关记录、留样样品和召回药品,但百特公司未给予必要配合。,34,精品ppt,2008.4.30 美Medscape报道:美国81人死亡与从中国进口肝素钠原料有关,中国在某个生产环节故意加硫酸软骨素(Chonoritin Sulfate,类肝素物质 ),已鉴别 硫酸软骨素原料20/kg,肝素钠2000 /kg,有投机获利嫌疑(Speculation
18、),35,精品ppt,2008.5.7健康报:在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”-多硫酸软骨素所致。 中国常州凯普生物化学公司提供肝素钠原料,该企业法定代表人是美国人,日常管理由美国SPL公司(Scientific Protein Laboratories Inc )派驻总经理全面负责,生产工艺和质量标准均由SPL公司提供,符合美国药典和百特公司合同要求,所生产的肝素钠全部销往美国。 除美国和德国外,十余个国家也使用“含类肝素物质”的肝素钠,未发生ADR。美国Coviden公司和B.braun公司也从SPL公司购买含有“类肝素物质”的肝素钠原料,但未发生严
19、重不良反应。,36,精品ppt,美国百特公司有的批次的肝素钠使用的原料不含“类肝素物质”,也出现了严重的不良反应。 病例报告均来自自发不良反应报告系统,但其真正死亡原因并没有经过临床医生的最终核对和确认。所谓自发不良反应报告系统,就是不论是患者、护士、医生,只要认为不良反应与某一种药品有关,都可以自己在网上报告。,37,精品ppt,肝素钠出现的 ADE可能与用量大和注射速度有关 我国肾透析患者使用肝素钠剂量在7500单位左右,没有发生不良反应,而美国肾透析病人使用剂量在 500050000单位之间。,38,精品ppt,药品不良反应 adverse drug reaction (ADR),定义:
20、 在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中,人接受药物在正常的用量用法时出现的任何有害的和用药目的无关的反应 药品质量 使用合理 因果关系 法律免责 十分常见() 常见() 偶见() 罕见() 十分罕见(),39,精品ppt,药品不良反应分型,A型反应(dose-related adverse reaction 量变型异常) 剂量相关的不良反应,是药理作用增强或延伸,发生 率高,死亡率低,易预测。 副作用 毒性作用 过度作用 继发反应 首剂反应 撤药综合症 B型反应(non-dose-related adverse reaction质变型异常) 剂量不相关的不良反应,和正常药理作用无关,发生
21、 率低,死亡率高,难预测 变态反应 特异质反应 C型反应 潜伏期长、用药与反应时间尚不清楚 致癌致畸反应 提高常见病发病率,40,精品ppt,合并用药数量与ADR发生率的关系,41,精品ppt,新药临床试验局限性 3倍定律(95% ADE才能被监测),冰山一角 上市前A型、部分B型, ADR能被监测,42,精品ppt,10000个活性化合物250个进入临床前动物实验,5个进入临床研究,最后1个成为产品新药, 历时1015年,花费812亿美元。 哈佛大学研究PDR,检查近6年来所有FDA批准上市新药共548个,其中20%曾受到警告或撤出市场。,43,精品ppt,我国ADR报告情况 WHO ADR
22、中心:78个成员国 中国国家ADR中心:33个区域中心 19881997年 共报告3600份ADR 2006年 报告369392份ADR (2003年11月后实现在线上报) 新的严重的ADR 占7.1%(国外60%) 企业报告ADR占6.7%,44,精品ppt,WHO药物警戒 是发现、评估、理解和预防不良作用或任何其它药物相关问题的科学和活动,扩展了ADR的内涵 包括:不合格药物、不合理用药、药物治疗措施、中毒、药物滥用、药物与食物相互作用、药物从研发到上市,对药物安全性监测,综合评价药物风险效益,提高临床合理用药水平,有利于ADR监测进一步发展。,45,精品ppt,用药失误,在药品为卫生专业
23、技术人员、病人或消费者控制时,任何可能引起或导致不恰当地使用药物或伤害病人的可预防的事件 包括:处方开具、处方传递、药品标签、包装、患者姓名、调剂、分发、管理、教育、信息、监测、药品使用 类型:错误的病人、错误的药物、剂量、剂型、给药时间、给药途径及用药适宜性错误,46,精品ppt,用药适宜性错误:药物相互作用、药物与食物的相互作用、病人的过敏史、疾病史、临床症状 职业活动 工作程序 管理系统 依从性 用药失误并引起严重后果要负法律责任,47,精品ppt,患者安全:医疗服务的目标与实践 2007年患者安全目标 主要实施措施 中国医院协会,安全用药是保障患者安全的关键 药物管理是医疗安全的重要环
24、节,48,精品ppt,2006年首都医药第一期调查报告,全国500万-1000万住院患者发生药物不良反应,因为药物相互作用导致的不良反应占药物不良反应的7% 首都医药请专家设计三种问题处方,对京城50家二级以上医院内科门诊医师和十家连锁药店进行暗访 50家医院中,84%医师没有识别出“问题处方”,83.3%医师开“问题处方”时无任何医嘱,由记者提供的可致严重不良反应的药品,在十家连锁大药店全部购出,一路畅通,49,精品ppt,问题处方,辛伐他汀+红霉素(罗红霉素) 开出率94%( 47/50),被调查的47位医师中没有一位告知患者这两种药物可能造成的不良反应 二甲双胍+ 氢氯噻嗪 开出率96%
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