肥厚型心肌病基因水平的诊断治疗.ppt
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1、肥厚型心肌病基因水平的诊断治疗 惠汝太北京阜外医院 Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy and Prevention of Sudden Death: The First 50 Years,HCM是中国人沉重的健康和社会负担 根据我们对全国9个社区共8080人的流行病学调查,中国人群HCM的患病为0.8。据此推算,中国约有肥厚型心肌病患者100万。 Zou, Y Hui R et al The American Journal of Medicine, 2004,116(1):14-18 HCM是青年人猝死的主要原因
2、大约有30的青年猝死是由于HCM引起的。 HCM的研究结果可以指导心衰治疗,Japan N=3,354;20-77 y 0.17%,General Population 1:500,500,000 people in U.S.,AT RISK: 50,000 100,000 ?,HCM: The Tip Of The Iceberg,确诊,未诊断,?,HCM的主要诊断,无创影像:2-D 超声, CMR DNA 诊断: 70由基因突变所致,美国已 商业化(新) ECG : 家系,选择性 体检: 杂音(仅在流出道梗阻时),诊断(1),肥厚型心肌病临床表现十分多样,确诊主要靠实验室检查。诊断方法:
3、(1)超声心动图(M型、2D、彩色多普勒),观察心脏结构与功能, 流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用,最可靠,最经 济的方法。 (2)心脏核磁:可观察局部心肌肥厚,注射 “钆”造影剂可观察疤痕, 纤维化,定量观察肥厚程度,对一些超声不能明确诊断的患者特 别有用,是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。但若患者太胖, 或有“幽门恐惧症”则心脏核磁检查效果不好。 (3)心电图改变:不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图 改变出现的远比超声表现早,是青年人肥厚型心肌病的早期诊断 线索。 晚,,诊断(2),(4)基因诊断:金标准;早,99.9%的准确性,敏感性 50%70,是肥厚型心肌病诊断的
4、。问题3 但携带基因突变者,并不一定出现临床表现。 仍有30%50心肌病目前尚未找到相应的基因突变。 贵,一般临床检验不能做。 目前在美国,突变筛查已商业化,10个常见致病基因筛查需7ml血,6周时间出报告,花费5650美元(假阴性30%50,因有些基因尚未找到)。若已找到先征(改为“证”)者的基因突变,则其他家系成员的筛查变得很容易,花费降低(人均250美元)。,基因诊断,肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传,按统计学计算,后代有50概率 遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累, 2个子女中一定有一个受 累。原始突变:有些患者携带基因突变,但其父母并无引起肥厚型心肌 病的致病基因,这种患者的基
5、因突变叫“原始突变(de novo)”。 外显率: 携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因,不同家族,在携 带突变的患者中有临床表现的比率(即外显率)差异可以很大,若父亲或母 亲为已知患者且基因突变已明确,通过筛查其子女是否携带基因突变,可以 在患者出现临床症状前,甚至出生第一天就能确定是否(遗传)受累。 有些基因突变,如肌钙蛋白I突变,心肌肥厚不明显,而猝死发生率高。因 此,仅凭心电图、超声心动图正常,不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对 无心肌肥厚的年轻遗传受累者,应进行全面评估。,家系筛查Echo / ECG (无遗传检查), 18 岁, 每 5 年(或做基因检查),基因筛查有助于:,
6、1)明确诊断, 2)早期诊断:找出家族成员中无症状的遗传 受累者,及无遗传受累者; 3)指导选择性生育,杜绝此病在这一家族中“漫 延”; 4)鉴别诊断:对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌 病患者进行鉴别诊断; 5)对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊 断。,肥厚型心肌病的致病基因,目前发现多数(50%70%)肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人 把肥厚型心肌病定义为“先天性心脏病”。 目前已发现至少22个基因, 400多种突变可导致肥厚型心肌病。 编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病: -肌球蛋白重链、 肌球蛋白结合蛋白、 肌钙蛋白-T、 肌钙蛋白-I、 -原肌球蛋白、 肌球蛋白轻链必需链、
7、肌球蛋白轻链调节链、 肌动蛋白、 -肌球蛋白重链、 肌性LIM蛋白、 肌联蛋白。,两种基因突变以左室肥厚为主,常 伴预激综合征:,1)PRKAG2突变(AMP激活的蛋 白激酶r-2调节亚单位), 2)溶酶体相关蛋白-2(LAMP-2) 基因突变。,下列疾病有心脏肥厚的临床表现,但其致病基因已被克隆,不再列入肥厚型心肌病(1),1)心脏淀粉样变:老年人较多见,可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查: 超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者,洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心 脏移植。若移植,要肝脏心脏一同移植。 2)婴儿糖原储积病(Pompe病): -1,4糖苷酶异常,麦芽糖酶缺乏。 3)
8、Fabry氏病:X-染色体相关,隐性遗传,溶酶体-半乳糖 苷酶缺乏,细胞内储积大量糖鞘脂。诊断:可通过测定 血中-半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗:补 充-半乳糖苷酶,基因治疗。,下列疾病有心脏肥厚的临床表现,但其致病基因已被克隆,不再列入肥厚型心肌病(2),4)Noonan综合征:不超过4岁的小儿多见,常染色体显性遗传,编码非受体蛋 白酪氨酸磷酸酶-SH2(PTPN11)的基因突变,导致“心面综合征”。心脏 发育畸形常表现为“肺动脉发育不全”性狭窄,房间隔缺损。 5)线粒体基因突变:致代谢性心肌病,如脂肪酸氧化障碍,乙酰辅酶A脱氢酶 缺乏,肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中短链脂肪酸治疗。
9、6)左室心肌致密化不全:致病基因ZASP突变,X-染色体关联,G4.5基因编码 tafazzin蛋白, G4,5突变,-dytrobrevin 突变,转录因子 Nkx2.5突变。 7)传导系统疾病: Lenegre病,病窦,家族性预激综合征。 8)离子通道病: 长QT综合征、短QT综合症(改为“征“)、Brugada综合征 (20由SCN5A突变所致)。 9)儿茶酚胺源多形室速:RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变。,Seventeen HCM-causing genes have been reported, and most mutations in the genes enco
10、ding sarcomere protein: -MHC 50% cMyBPC 20% cTnT 15% cTnI 5%,Gene mutations were identified in 27 pedigrees among 51 FHCM (53%) and 12 in 49 sporadic HCM (25%).,Results,Mutation prevalence in Chinese and Caucasian,2. 鉴别诊断:2的肥厚型心肌病表现为向心 性肥厚,此时,心肌排列紊乱,可能是肥 厚型心肌病的有力佐证。 心肌排列紊乱是形成心律失常的组织学基础,应当引 起重视。 高血压、
11、淀粉样变、Noonan综合征、 Fabry 病、运动员引起的心肌肥厚,通常无心肌排列紊乱。,3. 预后判断(1),1) 心室壁或室间隔肥厚30mm,猝死危险增加,预后差。但若厚度在1330mm之间,预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小,如肌钙蛋白I基因突变,心壁厚度轻或不厚,猝死危险性仍很高。 右室肥厚:左室壁厚是右室壁厚的3倍,右室壁5mm,应诊为肥厚。,3.预后判断(2) 2) 流出道梗阻:左室流出道压力差大于30mmHg是猝死的主 要危险因素之一。有无左室流出道梗阻,生存率不同。休 息时仅25患者存在梗阻,运动后达75,运动试验可以检出 潜在的流出道梗阻,应列为常规检查。 休息时无
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