肺动脉高压发病机理及防治进展.ppt
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1、肺动脉高压发病机理及防治进展 中国医学科学院 中国协和医大血液研究所 朱明娟,近几年来,对肺动脉高压病理学、病理生物学的认识及治疗选择都有了长足进步,并对其制定了一种涵盖范围更广且临床意义更实用的分类系统,最近,家族原发性高血压基因的发现及有关新药(正在进行临床试验)的增加均有令人鼓舞的进展。5-HT1B受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高压生物治疗作用的新靶点。,1、肺动脉高压分类 传统肺动脉高压分为“原发性”或 “继发性”,前者罕见,后者常见。,国际原发性高血压专题研讨会,将原发性高血压分为五类: 与呼吸系统疾病和或低氧血症有关的 PAH 肺静脉高压 慢性血栓栓塞性疾病 肺小动脉高压 直接影
2、响肺血管组织疾病所致的PAH,WHO关于肺高压的分类(1998) 肺动脉高压分类 疾病 肺动脉高压 原发性肺动脉高压、 散发性、家庭性、相关疾病 胶原性血管疾病、充血性左右分流 门脉高压、HIV感染 药源性PAH,新生儿持续性PAH 肺静脉高压 左心房或左心室疾病 左心室瓣膜性疾病 肺中心静脉受压 肺静脉阻塞性疾病 呼吸系统疾病或低氧血症性PAH COPD,间质量性肺疾病 睡眠呼吸暂停综合征 肺泡性呼吸障碍 高原病、新生儿肺疾病,肺泡毛细血 管发育异常 慢性血栓形成或 远端肺动脉血栓栓塞 栓塞性疾病引起PAH SICKLE细胞病 肺血管疾病引起的PAH 炎症,肺毛细血管病等,其它,2 、病因和
3、发病机制 重点介绍主动性肺动脉高压(active pulmonary hypertension)是由肺血管收缩引起的肺动脉高压,最常见,主要见于高山病,COPD、睡眠呼吸暂停等。肺泡缺氧是促使肺血管收缩的直接原因,凡能引起肺泡缺氧的疾病均可继发主动性PH。,缺氧性肺血管收缩(HPV) 主要见于微动脉和较细的肌型动脉,一般 认为肺静脉对缺氧不发生收缩反应,缺氧 性肺血管收缩反应机制的阐明对探索肺 动脉高压的防治极为重要,这方面研究 较多,机制尚不清楚。,HPV是许多因素综合作用的结果 神经作用:研究最多的是交感神经的作 用,缺氧通过对血管化学感受器刺激使 交感神经兴奋。对其作用目前看法不 一致。
4、 旁分泌及自分泌作用,前列腺素,为花生四烯酸通过环加氧酶途径的代谢产物。缩血管的如PGF2a,TXA2。 白三烯,为花生四烯酸通过脂加氧酶途径的代谢产物等,其中LTC4、LTD4和LTE4均收缩血管。 血小板激活因子(PAF)主要来源于肺泡巨噬细胞,也是膜磷脂分解产物。,组胺:肺泡缺氧血中组胺增多,组胺受体有H1、H2、H3,作用于H1受体肺血管收缩,作用于H2受体肺血管扩张。 血管紧张素:急性缺氧时血管紧张素浓度升高、慢性缺氧后肺中血管紧张素转换酶(ACE)活性降低。现认为血管紧张素不仅能收缩血管也可促使前列环素和NO分泌,从而引起局部血管舒张反应,至今还难以确定血管紧张素在HPV中作用。,
5、内皮源性舒张因子(EDRF)与内皮源性收 缩因子(EDCF):NO、ET。 活性氧:活性氧在HPV中作用近年开始引起人 们注意,活性氧可使血管收缩,也能使血管扩张, 作用机制尚不清楚。 心钠素(ANF):具有利钠、利尿和扩管作用。,肺血管反应性在HPV中的意义 HPV的强度一方面取决于肺泡缺氧程度另一方面可取决于肺血管对缺氧的反应性,肺血管反应性强的易发生肺动脉高压;反应性弱则易发生低氧血症。肺血管反应性的强弱有遗传性、有性别和年龄的差异也可因后天环境作用而改变,慢性缺氧、吸烟、肺损伤、药物和饮食等均可影响肺血管的反应性,从而影响肺动脉高压发生发展。,缺氧对血管平滑肌的直接作用 实验提示肺血管
6、平滑肌细胞可直接对缺氧发生反应,在体外培养的牛肺动脉平滑肌细胞可发生缺氧性收缩反应,培养液氧分压降至25mmHg时,平滑肌细胞表面起皱纹。提高氧分压可使之恢复。,高碳酸性肺血管收缩 型呼吸衰竭,不仅有缺氧,还有二氧化碳潴留, 过去认为二氧化碳也能使肺血管收缩,或可增强 肺血管对缺氧的收缩反应。近年发现CO2本身是扩 张肺血管的,缩血管的是H+的作用、如果保持PH 不变,提高CO2分压反而使肺血管扩张,肺血管收缩与肺血管改建(remodeling) 主动性肺动脉高压的病人吸氧可立即产生降压效果,如病程太久,则吸氧作用有限的。必须长期吸氧,每日16h以上,数月乃至数年。血管结构的改建使血管壁硬化,
7、管腔变窄,血流阻力增大,是形成慢性肺动脉高压的结构基础。各种原因形成的慢性肺动脉高压均有类似的肺血管改变。,最近研究表明 (1)PH的发生发展与一些生长因子有关如成纤维 细胞生长因子(FGF),血管内皮生长因子 (VEGF),转化生长因子(TGF-)有关。 VEGF在肺脏型上皮细胞表达最多,缺氧3周 后,VEGF明显升高,VEGF mRNA水平在急性缺 氧3-48小时无明显改变,但在缺氧1-3周有稳 定增长。,(2)内皮素(ET) 对肺细胞功能的调控 内皮素在肺内最高,ET对气道平滑肌细胞、上皮细胞、肺血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞,肺成纤维细胞的功能活动均有调控作用。ET对气道、肺血管平滑肌的
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