难治性甲状腺癌的靶向治疗-华中科技大学协和医院.ppt
《难治性甲状腺癌的靶向治疗-华中科技大学协和医院.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《难治性甲状腺癌的靶向治疗-华中科技大学协和医院.ppt(44页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、难治性甲状腺癌靶向治疗,华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科 屈新才,近十年来,新的分子靶向药物不断涌现,已有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤;曲妥珠单抗治疗乳腺癌;伊马替尼和达沙替尼治疗白血病;吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺癌;尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌;索拉非尼治疗肾癌和肝癌;贝伐单抗治疗肺癌、大肠癌;尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质瘤;伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大多有一定疗效,能明显提高化疗或放疗的疗效,已经有多种该类药物进入NCCN所制定的常见肿瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前进中新的里程碑。,Thyr
2、oid cancer is the most common malignancy of the endocrine system 5-year disease-specific survival of patients with DTC with distant metastases is 50% (Shaha et al. 1997, Hundahl et al. 1998). Like DTC, patients with metastatic disease do poorly, with a 5 year survival of 50% (Hundahl et al. 1998). m
3、edian survival of this group of patients is 1 year.,甲状腺癌的治疗靶点,甲状腺癌的分子生物学研究进展是靶向治疗的基础 大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤,其中与甲状腺癌发病密切相关,较具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及RET基因,BRAF基因,BRAF基因属于RAF基因家族,位于7号染色体,编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。 RAF丝/苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(mitogen activated protein kinases/extracellular signal- regulated kinase
4、,MAPK/ERK)途径的入口处,它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接,调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致肿瘤的发生。 大约44%的甲状腺乳头状癌和约24%的甲状腺未分化癌会发生BRAF基因突变。,RET基因,RET 基因定位于10号染色体,编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白 此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区域,胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配体结合后能自动磷酸化 RET 基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力,激发酪氨酸激酶自动磷酸化,诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌,95%遗传性甲状腺髓样癌和70%散发性甲状腺髓样癌是由RET基因突变引起 RET 基
5、因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关系密切,是其特异性分子标志之一 RET基因5端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与不同异源基因重排形成RET/PTC基因,该类重排使RET基因启动子改变,从而激活该基因 根据基因重排位置的不同,目前至少鉴定出11种RET/PTC基因 30%-40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到RET/PET基因重排突变,分子靶向治疗的药物,索拉非尼,索拉非尼(Sorafenib,BAY43-9006): 血管内皮生长因子受体抑制剂,为首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长抑制剂,索拉非尼具有双重抗肿瘤作用,肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿
6、瘤血管生成,Ras(GPT结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途径 通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性,阻断肿瘤新生血管生成,间接抑制肿瘤生长,包括血管内皮生长受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR-)和c-KIT原癌基因,索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验,可在抑制Raf活性的剂量下,显著抑制肿瘤细胞增殖; Kloos等报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的二期临床研究结果36例,结果示治疗后3例PR,
7、7例MR,认为索拉非尼治疗放射性核素失败的患者疗效令人鼓舞,并且耐受性好 Kloos R, Ringel M, Knopp M, et al. Significent clinical and biologic activity of RAF/VEGF-R kinase inhibitor BAY43-9006 in patients with metastatic papillary thyroid carcinoma . J Clin Oncol, 2006,24(18s),索拉非尼(商品名:多吉美)为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激酶抑制剂,可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成.继成功治疗晚
8、期肾癌和肝癌后,该药物应用在晚期甲状腺癌(不摄碘的甲状腺癌转移灶)的治疗 该研究接纳了30例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者,进行了长达16周以上的口服治疗,400mg ,2次/日。其结果显示 1. 95%的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低,平均降幅达70%. 2. 53%的患者病情稳定长达14-89周. 3. 平均无进展生存时间长达79周. 4. 23%的患者取得了长达14-89周的部分缓解,病情好转. Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, Pu
9、ttaswamy K, Redlinger M, Journal of clinical oncology,2008,47%的病人需要减少剂量 不良事件:手足红斑、疹,骨肌疼痛,瘙痒症,高血压,腹泻,疲劳,体重减轻,口腔炎,秃发,腹胀,情绪改变等 2008年NCCN同意sorafenib临床进展或有症状的碘抵抗的乳头状癌的治疗,阿西替尼Axitinib(AG-013736),口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂 同时具有选择性抑制VEGFRs,Axitinib,Rixe et al 2007 renal cell carcinoma Cohen et al 2008 advanced thyroid c
10、ancer multicenter phase 2 study 60 case 30%PR 38% SD 4 months median PFS 18 months PTC 27% PR 40%SD,Motesanib(AMG 706),Motesanib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor that targets the VEGFRs, PDGFR, and c-kit multicenter international phase II trial of motesanib 93 patients with radioiodine-
11、resistant, progressive DTC orally at a dose of 125 mg orally daily (Sherman et al. 2008),Schlumberger et al. 2007,multicenter international open label phase II trial of motesanib in MTC, patients with locally advanced or metastatic, progressive or symptomatic MTC 91 patients, 2% PRs ,47% SDs 6 month
12、s duration. median PFS was 12 months,Objective response,14% PRs, 67% SD and a 35% SD 6 months duration median PFS was 10 months 81% had decreased serum Tg concentrations during treatment as compared with baseline,Sunitinib (SU 011248),Sunitinib is approved through the FDA for patients with metastati
13、c renal cell carcinoma or imitanib refractory gastrointestinal stromal tumors.,Cohen et al. 2008a,phase II study of sunitinib 37 patients with iodine-refractory progressive DTC PR in 13%, SD in 68%, progressive disease in 10%,Goulart et al. 2008,Ravaud et al. 2008 Results are awaited for other ongoi
14、ng phase II trials of sunitinib in patients with iodine-refractory DTC and metastatic MTC,细胞信号传导通路上的靶点治疗,吉非替尼Gefitinib(Irassa,ZD1839):是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸受体激酶抑制剂,具有高度选择性,通过阻止EGF刺激的EGFR自磷酸化和EGFR介导的下游信号转到而发挥作用。 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤,对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡,阻断EGF诱导的体外肿瘤的生长,临床研究显示EGFR在正
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 难治 甲状腺癌 靶向 治疗 华中科技大学 协和医院
链接地址:https://www.31doc.com/p-2816672.html