帕金森病的诊断与治疗进展-上海交通大学瑞金医院神经内科陈生弟.ppt
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1、,上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 帕金森病诊疗与研究中心,帕金森病的诊断与治疗进展,陈生弟,一、帕金森病的诊断,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,Monograph by James Parkinson 1817,又名震颤麻痹 (paralysis agitans); 由James Parkinson(1817)首先描述。,皇帝内经及唐代著名医学家孙思邈在千金要方中已有报道。,帕金森病的神经病理, 黑质色素变淡 Tretiakoff(1919)发现黑质神经细胞,50%
2、时产生PD。 Lewy(1912)发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易(Lewy) 小体。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等),前运动障碍期: stage I:(IX,X运动神经背核) 嗅觉; stage II:(延髓) 睡眠,头痛,运动减少,情感; stage III:(桥脑被盖) 体温调节,认知,抑郁,背疼; 运动障碍期: (致密部) stage IV:四主症; 运动精神障碍期: stage V:(新皮层) 运动波动,频发疲劳; stage VI:(新皮层) 错乱,视幻觉,痴呆,精神症状,Braak病理分期及与临床症状关系,NEUROLOGY 2
3、007;68:948952,运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,帕金森病的临床特征,帕金森病的临床特征,非运动症状: 精神症状:抑郁、焦虑,认知障碍,幻觉,淡 漠,睡眠障碍 自主神经症状:便秘,体位性低血压,多汗, 性功能障碍,排尿障碍,流涎。 感觉障碍:麻木,疼痛,痉挛,不安腿综合征, 嗅觉障碍,原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病 继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤 性、肿瘤性和其他继发病因 遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和 脊髓小脑变性等 多系统变性(帕金森叠加综合征) 进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合
4、征、纹 状体黑质变性 、皮质基底节变性等,帕金森病的分类,帕金森病的症状学分类,震颤型: 震颤为主,肌强直/运动迟缓较轻,病程进展相对较慢 强直/少动型: 肌强直/运动迟缓为主,震颤较轻或缺如 姿势不稳和步态困难型(PIGD): 年龄偏大,易并发认知功能障碍,病程进展相对较快,帕金森病的UK脑库诊断标准,UK Parkinsons Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria,步骤:帕金森症状的诊断,运动减少: 随意运动在始动时缓慢, 疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。 至少符合下述一项: A.肌肉强直 B.静止性震颤(46
5、Hz) C.直立不稳(非原发性视觉,前庭功能, 脑功能及本体感受功能障碍造成),步骤:帕金森病的排除标准,反复的脑卒中发作史,后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时,应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解,步骤:帕金森病的排除标准(续),发病三年后,仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆,伴有记忆力,语言和行为障碍 锥体束征阳性(Babinski+) CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效(除外吸收障碍) 接触过MPTP,一种阿片类镇痛剂的衍生物,对黑质细胞有特异性毒性
6、,步骤:帕金森病的支持性标准,确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上: 单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好(70-100) 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上(含5年) 临床病程10年以上(含10年),帕金森病的鉴别诊断,1. 继发性帕金森综合征: 1.1 药物性帕金森综合征: 临床表现难以区别 症状多为两侧对称 病史中有服用抗精神病药物史 可伴有异动症,但常先于一侧肢体出现 暂停抗精神病药物后,数周至六月症状消失,1.2 血管性帕金森综合征: 由纹状体中微血管堵塞引起 临床上步态障碍明显、震颤较少见 常伴局灶
7、神经系统体征(如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等) 起病突然,病程呈阶梯样进展或者进展不大。 左旋多巴制剂一般无效,帕金森病的鉴别诊断,帕金森病的鉴别诊断,1.3 脑炎后帕金森综合征: 可发生于任何年龄,常见于40岁前人群 起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史 震颤等症状的发展快于一般的帕金森病 常见动眼危象,流涎等 1.4 外伤性帕金森综合征: 有无外伤等病史可加以鉴别,2. 帕金森叠加综合征 较少或不出现震颤 步态异常出现较早 对左旋多巴治疗不敏感,帕金森病的鉴别诊断,2.1 进行性核上性麻痹 临床多为动作减少,轴性、对称性帕金森征 震颤( 10-15%) 早期出现平衡障碍,发病时
8、或发病一年内出现向后倒 颈部强直并稍后仰、假性球麻痹,认知障碍 眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能,垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期 L-dopa 治疗反差应,但是早期有效, 10% 无心血管自主神经功能不良 无肌张力障碍,无肌阵挛,帕金森病的鉴别诊断,PSP MRI特点,帕金森病的鉴别诊断,2.2 Shy-Drager 综合征(原发性体位性低血压) 帕金森症状,但对L-dopa反应不佳 有体位性低血压 自主神经症状,大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩 小脑、锥体束症状 5年内发展迅速,发病症状对称,2.3 纹状体黑质变性 临床表现与帕金森病难以鉴别 鉴别主要靠病理诊断 左旋多巴疗效差,帕金森
9、病的鉴别诊断,2.4 皮质基底节变性 不对称 (经典) 强直- 运动不能 ,L-dopa无效 肌张力障碍,jerk粗大震颤,肌阵挛 肢体忽略,失用,皮层感觉障碍 认知障碍 上视麻痹 无自主神经功能紊乱,帕金森病的鉴别诊断,2.5 Lewy小体痴呆 痴呆发病在先 (较重),或者在PD发病后一年内发生痴呆 早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄 波动性认知障碍,觉醒和注意力变化 对称性帕金森征,多为动作减少,震颤轻,无异动症,无肌张力障碍,帕金森病的鉴别诊断,3. 遗传变性性帕金森综合征 3.1 橄榄桥小脑萎缩 除帕金森症状外,多同时有共济失调等小脑和脑桥症状 影像学检查多有特征性改变 血谷氨酸脱氢酶活性
10、降低,帕金森病的鉴别诊断,3.2 其他: 肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等,需详细询问家族史以鉴别。,帕金森病的鉴别诊断, 帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为85%左右 如何提高临床诊断正确率 ?,帕金森病的诊断正确性,帕金森病的神经显像诊断, 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像,帕金森病的神经显像诊断,DAT显像,DOPA显像,99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随H-Y分级增加DAT逐渐下降(A为正常对照,B-F为H-Y的1-5级),Progression
11、 of loss of 18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD),6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体PET显像浓度下降(左下图),而该侧突触后膜的D2受体则上升(右下图)。,对SND、PD患者分别进行18F-DG PET检测,可见SND的双侧基底节区糖代谢下降,而PD患者则无变化。,高场强MRI检查可能有提
12、示作用,黑质致密部正常宽度 4毫米,而PD的平均 宽度为2.7毫米,Muller等对Hoehn-Yahr分级-37名PD患者和13名MSA、PSP、皮质基底节变性(CBD)患者的研究发现,PD患者86%出现严重嗅觉下降,14%出现中度嗅觉减退,帕金森综合征患者70%有轻到中度的嗅觉减退,30%无嗅觉改变。 少动-强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原发性PD,相反,伴有正常嗅觉则提示为帕金森综合征。,帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试,第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京,荷兰 Berends报道:几乎所有PD患者早期均有嗅觉减退,且随病情进展,嗅觉障碍愈发严重。他认为嗅觉损害在
13、PD的早期诊断中有重要意义。 加拿大Smithones等比较80例ET与96例PD患者的 嗅觉功能,结果显示PD组嗅觉障碍远高于对照组,而ET组和对照组相近。,帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试,嗅觉功能测试鉴别PD和正常人时的灵敏度是88%,特异性是83%。 嗅觉障碍不仅在PD早期检测到,而且在运动障碍出现前就已存在。 与此一致,神经病理研究发现Lewy小体出现在黑质以前,就已出现在嗅觉系统和相关区。 影响嗅觉的因素众多,嗅觉功能测试仅能作为PD早期诊断的辅佐工具。,帕金森病的生物学标志基因标志,-上图为正常对照 -中图PD患者可见中脑腹外侧信号较弱 -下图PSP患者中脑中线区域信号较弱。,
14、分段性自转回波磁共振成像,利用脑组织在磁场 参数发生特定变化 情况下,使中脑黑 质从周围脑组织中 被区分显示出。 特异性不高,主要 可用于PD和PSP 的鉴别。,Michael Hutchinson,2003,经颅多谱勒超声诊断,1、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗; 2、正常人中脑黑质为低回声区,PD患者在该区出现 部分高回声区,可能与该区大量的铁沉积有关; 3、该技术特异性不高,正常老年人黑质区也可能有 铁质沉积导致回声异常。,正常人中脑部位为低回声区(红箭头),90%PD患者黑质区有高回声,同时夹杂有低回声区(红箭头所示),Georg Becker,2001,二、帕金森病治疗中的 若干问题及
15、对策,(一)帕金森病药物治疗的 原则和目标,长期服药、相对控制症状 即药物治疗为对症、终身服药; 按照治疗后症状改善的明显程度依次为: 肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射,1.总体原则,最小剂量、最佳效果 以最小剂量达到最佳效果 细水长流,不求全效,1.总体原则,权衡利弊、联合用药,强调个体化 兼顾了患者的病情 也考虑到患者的其他自身因素,如年龄、职业状况、经济承受能力等,1.总体原则,延缓病情的进展 控制疾病的症状 从而维持和/或改善患者的生活质量 具体目标是尽可能延长症状控制的年限 尽量减少药物的副作用和并发症,2.总体目标,由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明 确,
16、而较多以患者的主观陈述和体检为依据 ,所以我们推 荐个体化的基础评估是有必要的: Webster评分 日常生活能力评分(Activity of Daily Life, ADL) 帕金森病统一评分量表(Unified Parkinsons Disease Rating Scale, UPDRS),3.如何量化治疗结果?,有效性 安全性 经济负担的合理性,4.最优化药物治疗的标准,(二)抗帕金森病药物的 分类和临床选择依据,(1)复方左旋多巴制剂:美多芭、息宁等; (2)抗胆碱能制剂:盐酸苯海索(安坦)等; (3)金刚烷胺; (4)多巴胺受体激动剂:溴隐亭、吡贝地尔(泰舒达)、普拉克索(森福罗)等
17、;,1.治疗帕金森病药理学分类,(5)单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂:司来吉兰(咪多吡,金思平)、雷沙吉兰; (6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂:恩托卡朋(珂丹)。,1.治疗帕金森病药理学分类,帕金森病药物治疗, 多巴替代治疗: Madopar, Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂:Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂:Tolcapone, Entacapone; Stalevo 促多巴释放剂:金刚烷胺 抗胆碱能药:安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vit E; Co
18、Q10; Vitaline CoQ10,多巴胺受体激动剂,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC,Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂(泰舒达) 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole,森福罗) 阿朴吗啡(APOKYN,Apomorphine):针剂 罗替戈汀(Rotigotine):硅树胶贴剂(透皮贴片),善力复(Stalevo),Carbidopa+ Levodopa+Entacapone St
19、alevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mg Stalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa100mg + Entacapone 200mg Stalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mg Stalevo 200: Carbidopa 50mg+ Levodopa 200mg + Entacapone 200mg,(1)保护性治疗药物 :MAO-B抑制剂,多巴胺受体激动剂和金刚烷胺,以及辅酶Q10和维生素E等; (2)
20、症状性治疗药物 :几乎包括所有的抗PD药物,并常常以左旋多巴为核心,其他类型的药物为辅佐。,2.治疗PD药物的治疗目标分类,传统:单纯个人经验用药不合时宜 现代:循证医学(EBM )+临床经验选择 药物的方式,正不断受推崇,3.抗PD药物临床选择的依据,左旋多巴的药理学特性: 血浆半衰期(t1/2)1-3小时,平均1.5小时,并随着病程的进展会逐渐缩短; 蜜月期现象:起始使用的第1年疗效最为明显,3-5年后疗效可出现明显衰退;,3.1 临床药理学依据 持续性多巴胺能刺激,左旋多巴的药理学特性: 血药浓度随着长期用药易出现波动; 病程进展出现的不规则胃排空会直接影响左旋多巴的吸收。 运动并发症:
21、症状波动和运动障碍(异动症)。,3.1 临床药理学依据 持续性多巴胺能刺激,异动症 “开”期 “关”期 图1 纹状体多巴胺水平。A:正常人;B:未治疗的PD患者;C:经左旋 多巴治疗后的PD患者 (根据国内外学术报告内容改编),异动症 “开”期 “关”期 图2 慢性左旋多巴反应:逐渐缩小的治疗窗。A:初始治疗PD患者; B:出现早期运动并发症的PD患者;C:出现严重运动并发症的PD患 者 (仿照Olanow CW, 2006 ),解决之道: 解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的 多巴胺能刺激(CDS),包括: 多巴胺递质自身的浓度稳定 对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定 从而达到一个稳态的血
22、药浓度,3.1 临床药理学依据 持续性多巴胺能刺激,解决之道: 针对CDS国内外的主要进展包括: 添加COMT抑制剂; 静脉或肠道左旋多巴滴注; 经皮多巴胺受体给药(如rotigotine贴剂); 口腔黏膜下MAO-B抑制剂(如zydis selegiline)。,3.1 临床药理学依据 持续性多巴胺能刺激,现状: 运动并发症在接受5年及以上左旋多巴治疗 的患者中出现的比率约为40-50% 在接受10年及以上左旋多巴治疗的所有患者 (尤其是年轻患者)中出现的比率接近100%,3.2运动并发症的处理EBM证据,运动并发症已成为PD药物治疗中最为棘手的难题和焦点,运动并发症: 症状波动:可预测的剂
23、末现象;不可预测的“开-关”现象、“开期”延迟、药物失效等; 异动症:剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍,3.2运动并发症的处理EBM证据,解决之道 尽可能避免运动并发症的发生; 如不能避免,则尽可能延迟或减少运动并发症的发生。,3.2运动并发症的处理EBM证据,具体方法 调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法; 添加或减少MAO-B抑制剂; 添加或减少COMT抑制剂; 添加金刚烷胺等。,3.2运动并发症的处理EBM证据,(三)抗PD药物的选择策略和使用注意事项,根据PD的疾病进展及病情轻重程度进行药物的选择: 早期与中晚期,1.抗PD药物的选择策略,神经保护治疗,神经保护治疗,单胺氧化酶B型(M
24、AO-B)抑制剂 司来吉兰(Selegiline) Zydis Selegiline Rasagiline,司来吉兰(Selegiline),神经保护治疗,神经保护治疗,司来吉兰(Selegiline) 用量:2.55mg,每日二次(早、中午) 副作用:运动障碍(异动症) 精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg(每日二次) 根据需要再增至5mg,Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定,更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中,神经保护治疗,潜在的神经保护剂(未经循证医学验证) (1)谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂(如利噜唑) 谷
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