药源性呼吸系统疾病及防治.ppt
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1、1,药源性呼吸系统疾病 及防治,山东省千佛山医院 孙淑娟,2,CONTENTS,一、呼吸系统概述 呼吸系统的结构特征 肺对药物的处置与代谢功能 二、呼吸系统疾病 三、药源性呼吸系统疾病,3,一、呼吸系统概述,呼吸系统(Respiratory System):呼吸系统是机体与外界进行气体交换器官的总称。其结构精细复杂,包括鼻、咽、喉、气管、支气管、肺脏以及肺内血管、淋巴管及神经系统。 胸膜、胸膜腔、纵隔、胸廓和呼吸肌是保证呼吸运动的必要装置。 呼吸道(Respiratory Tract):是气体传送的通道,通常以喉的环状软骨下缘为界将呼吸道分为上、下两部分。上呼吸道包括:鼻、咽、喉;下呼吸道有:
2、气管、各级支气管。 肺(Lung):是气体交换的场所,由支气管在肺内的各级分支及大量肺泡组成。,4,The composition of respiratory system 呼吸系统的组成,nose鼻,pharynx咽,throat 喉,trachea 气管,bronchus支气管,lung 肺,5,呼吸系统结构特征,6,呼吸系统结构特征,7,呼吸系统的结构特征,8,呼吸系统结构特征,肺内有丰富的淋巴组织,9,肺内神经,主要为迷走神经和交感神经,来自迷走神经的支气管支与胸交感神经肺支,在左右支气管前后构成肺神经丛,再分出细支,随支气管及血管入肺,分布于支气管壁、肺泡和血管壁。 交感神经兴奋时
3、,支气管平滑肌抑制,支气管舒张,故拟交感神经药如肾上腺素、麻黄碱等可舒张支气管。 迷走神经兴奋时,作用相反,支气管平滑肌收缩,故抗胆碱作用的药物能使支气管舒张。 在胸腔内手术,尤其在剥离和牵拉肺门组织时,刺激肺神经丛易引起反射性反应,即所谓 “胸膜肺休克(Shock lung pleural)”,故手术中常在肺门部用普鲁卡因浸润,以阻断其反射性反应。,10,呼吸功能的调节,中枢神经系统的调节:在中枢神经系统,产生和调节呼吸运动的神经细胞群称为呼吸中枢(Respiratory center),他们分布在大脑皮质、间质、脑桥、延髓、脊髓等处,对呼吸的调节作用不同。 神经反射调节 肺牵张反射 呼吸肌
4、的本体感受性反射 刺激感受器 化学性调节 二氧化碳对呼吸的调节 氧对呼吸的调节 氢离子浓度对呼吸的调节,11,肺与循环,V右心房右心室肺A肺V 左心房左心室主A,Blood Circulation,12,给药途径与肺损害,肺的特殊部位: 呼吸气流带入的各种外源性化学物质对肺的影响 注射途径给药,通过静脉、肌肉、皮下的注射给药,都经静脉血回流入右心泵入肺循环,在这些情况下,肺是药物吸收代谢的第一关卡器官(first-past organ)。 经肠道给药的药物,首先在肝中代谢,在肝中未代谢的物质可在肺中作进一步处理。,13,肺对药物的代谢功能,肺是一个由高度异源性细胞组成的器官,至少有40多种细胞
5、存在于肺中。 细支气管上皮的非纤毛细胞,即Clara细胞是呼吸道最重要的代谢细胞。该类细胞存在于滑面内质网,含有大量的细胞色素P-450和其他微粒体代谢酶。 分布于呼吸道的另两类重要代谢细胞:型肺泡细胞和肺泡巨噬细胞。 肺微血管内皮细胞是与从静脉途径进入肺部的药物、外源性化学物质及各种代谢产物密切接触并发生代谢作用的细胞,这类细胞在肺的治疗学和毒理学中具有更为重要的作用。,14,肺脏是药物作用的一个重要靶器官,也是药物代谢的重要器官。 许多在肝中参与物质生物转化的酶类也存在于肺中。 肺中的代谢酶系统包括:混合功能氧化酶、环氧化物转移酶、水解酶和结合酶类等。 在肺中发生的物质转化反应: 相氧化、
6、还原和水解反应 相结合反应。,肺对药物的代谢功能,15,肺对药物的代谢功能,许多药物可受到肺处置的影响。 经过一次肺循环后,75%的普萘洛尔、60%的利多卡因、75%的芬太尼、64.5%哌替啶被肺摄取。 提示肺组织可明显影响这些药物的PK过程。,16,肺对药物的代谢功能,二、呼吸系统疾病,18,二、呼吸系统疾病,从生理上分为两类: 阻塞性肺病 限制性肺疾病。 从解剖学上可分为: 上呼吸道疾病 下呼吸道疾病 肺间质疾病 血管性肺病。 感染性疾病 肺外疾病在呼吸系统的表现。,阻塞性肺病(Obstructive lung diseases),支气管炎 (Bronchitis) 小支气管炎 (Bron
7、chiolitis) 肺气肿 (Emphysema) 哮喘 (Asthma) 慢性阻塞性肺病 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 支气管扩张 (Bronchiectasis) 棉尘症 (Byssinosis),19,限制性肺疾病(Restrictive lung diseases),肺纤维化 (Fibrosis) 结节病 (Sarcoidosis) 胸腔积液 (Pleural effusion) 过敏性肺炎 (Hypersensitivity pneumonitis) 石棉肺 (Asbestosis) 胸膜炎 (Pleurisy),20,感
8、染性肺病(Infectious lung diseases) 上呼吸道感染(Upper respiratory tract infections) 下呼吸道感染(Lower respiratory tract infections or Pneumonia) 肺结核(Tuberculosis) 肺间质疾病(Interstitial lung diseases) 特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 结节病(Sarcoidosis) 尘肺病(Pneumoconiosis),21,血管性肺病(Vascular lung diseases) 肺水肿(
9、Pulmonary edema) 肺栓塞(Pulmonary embolism) 肺动脉高压(Pulmonary hypertension) 呼吸系统肿瘤(Respiratory tumors) 肺癌(Lung cancer),22,23,其它疾病对呼吸系统的影响,影响呼吸中枢功能的疾病 脑部病变:如脑炎、脑脓疡、脑血管病变、脑外伤、脑肿瘤等疾病,可涉及呼吸中枢而发生障碍。 代谢障碍性疾病:如尿毒症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、肝昏迷等疾病,因血氨增高、酸碱水、电失衡等病情,影响中枢呼吸系统功能而引起呼吸障碍。 麻醉药物中毒等,可抑制呼吸中枢而发生呼吸障碍。 导致呼吸肌麻痹的疾病 多发性神经炎、
10、急性脊髓炎、肌萎缩侧索硬化等疾病所致的呼吸肌麻痹,可影响肺的呼吸动作,发生呼吸障碍,甚至导致呼吸停止。 药物所致呼吸肌麻痹,呼吸系统疾病的临床表现?,25,The common symptom of respiratory system disease 呼吸系统疾病的常见症状,cough 咳 phlegm 痰 asthma 喘 鼻塞流涕、头晕头痛、咽痛或咽部不适、呼吸困难、胸痛或伴有发热等。,phlegm,asthma,cough,26,缺氧对呼吸外器官及功能的影响,对脑的影响:中度缺氧即可发生注意力不集中,智力减退,定向力障碍;缺氧加重后,则可有烦躁不安、神志恍惚、谵妄、甚至出现昏迷。 对心
11、的影响:缺氧可致心肌收缩无力与心律不整 。 对肾的影响:长期慢性肾缺氧可导致肾结构和功能异常。 对肝的影响:低氧血症时,肝细胞极易损伤、坏死和发生中心小叶纤维化。而发生肝功能异常 对急性器官功能不足综合征 :严重缺氧阶段,组织功能低下,病变可涉及心、脑、肝、肾、肠等多个脏器,主要表现为难以缓解的腹胀;心肌传导束不稳定,易激发心律不齐,长期缺氧可造成心肌纤维化。 对水、电解质和酸碱度的影响:缺氧影响细胞能量代谢,导致乳酸堆积,并由于能量不足使细胞钠泵和细胞离子交换功能受损,因而钠离子透入细胞内,钾离子移向细胞外,造成细胞内水肿和酸中毒,细胞外液高血钾,导致电解质和酸碱紊乱的加重。,呼吸系统疾病的
12、诊断?,28,呼吸疾病诊断,病史、症状、体征 实验室和其他检查 血液检查 抗原皮肤试验 痰液检查 胸腔积液检查和胸膜活检 影像学检查: 胸部X线检查 胸部CT 胸部磁共振成像 胸部超声检查 支气管镜、纤支镜病灶肺活检 放射性核素扫描 呼吸功能测定,29,三、药源性呼吸系统疾病,药物进入肺脏除发挥正常药理作用外,在某些情况下,还可因毒性作用、变态反应、代谢异常等导致多种肺损害,肺脏是药物损害的主要靶器官之一。 凡是由药物所致的肺损害统称为药源性肺疾病(drug induced lung disease)或简称“药物肺”。 研究显示,因药物ADR而住院的患者中,涉及呼吸系统的为3%;在危及生命的A
13、DRs中,涉及呼吸系统的为12%。,30,三、药源性呼吸系统疾病,药源性呼吸系统疾病的症状不典型,常见咳嗽、哮喘、呼吸困难、胸痛、咯血、肺功能改变等。 肺功能试验、胸部X线检查等通常无典型特征。,31,常见药源性呼吸系统疾病,1.药源性哮喘 2.药源性肺炎和肺纤维化 3.药源性肺水肿 4.药源性咳嗽 5.药源性咯血 6.药源性呼吸抑制与衰竭,32,1.药源性哮喘,哮喘-Definition 哮喘(asthma)是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症 。这种气道炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性,并可引起气道缩窄,表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽
14、等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,多数患者可经治疗或自行缓解。 又称支气管哮喘(bronchial asthma):是以气管-支气管树对多种刺激反应性增高为特点的慢性气道炎症。,33,哮喘-Symptoms,喘息和呼吸困难是哮喘典型症状 一般而言,哮喘的喘息和呼吸困难发作往往较突然,呼吸困难表现为吸气时间短,呼气时间长,患者感到呼气费力。在感到呼吸费力的同时,许多哮喘患者可听到来自胸部的喘鸣音。喘息和呼吸困难说明患者发生了气道水肿或痉挛。 咳嗽是哮喘的常见症状,干咳常是哮喘的前兆 有些患者哮喘发作时,以刺激性干咳为主,而无明显喘息,被称为“咳嗽变异性哮喘”,易被漏诊或被误诊。若感冒后咳嗽
15、超过一个月,应及时就医,以排除此类哮喘的可能。 哮喘发作期间,患者可感觉胸闷和胸部发紧。 如果胸痛突然发生,可能是哮喘导致了严重的并发症如气胸等。,34,哮喘-types,慢性支气管炎哮喘,病人除有慢性支气管炎的症状(长期咳嗽、咳痰外),还伴有明显的喘息,并多在呼吸道感染时加重。 过敏性哮喘:特异性变态反应是哮喘发展过程中最重要的独立危险因素,约70%左右哮喘与过敏症有关。 药物性哮喘 咳嗽变异性哮喘 心源性哮喘:由心脏疾病所引起的哮喘。最为严重的哮喘是由于左心衰竭, 引起肺血管外液体过度增多, 渗入肺泡而产生。临床表现为呼吸困难、紫绀、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫痰。 运动性哮喘 : 老年性哮喘
16、、儿童哮喘、慢性哮喘等,35,哮喘- Epidemiology,morbidity1%13%,mortality 遗传性 半数10岁前发病 与过敏性鼻炎、荨麻疹同在 全球为之努力,36,哮喘- Etiology,1.遗传因素: 遗传性IgA低下(过敏体质) 有哮喘的家族发病率高 有过敏史的人群发病率高 植物神经功能紊乱:迷走神经功能增强 -肾上腺受体功能抑制,37,哮喘- Etiology,2. 激发因素 吸入物:花粉、霉菌、皮毛、工业粉尘、气体等。其中吸入工业粉尘引起者为职业性哮喘,脱离该工作环境将缓解。 呼吸道感染:细菌、病毒等,尤其是霉菌-农民肺。 药物:如阿司匹林综合征(阿司匹林性哮喘
17、) 食物:鸡蛋、牛奶、鱼、巧克力等。 精神因素:在哮喘发作基础上引起。如对某种花过敏,看见类似的纸花也过敏,儿童要挟父母达到某种目的,可强迫哮喘发作。 内分泌:儿童期发病,青春期不发。月经期发病,月经完了好了。妊娠期哮喘可明显好转等。 运动、疲劳过度、说话太多等,与气道水分丢失、粘膜干燥,刺激感受器有关。 气候变化,38,哮喘发病 机制示意图,炎症细胞、 炎症介质、细胞因子 的相互作用,遗传因素,激发因素,神经调节 失衡以及气道平滑 肌功能异常,气道炎症,气道高反应性,支气管哮喘,平滑肌痉挛,39,The cause and mechanism of asthma 支气管哮喘的病因和发病机制
18、Allergic factor (过敏因素): 过敏原(花粉、 粉尘、动物毛皮等) 初吸 体内产生较多IgE 支气管平滑肌痉挛, 致敏 哮鸣音 肥大C 、 嗜碱性C 血管扩张 脱颗粒 粘膜充血 致敏物质 支气管壁上嗜酸性粒 (组胺、PG等) 细胞浸润 腺体分泌,痰液增加,40,The cause and mechanism of asthma 支气管哮喘的病因和发病机制 Nervous factor (神经因素): 1 .交感N兴奋 2.迷走N兴奋 刺激 刺激 肥大C膜上的-R 肥大C膜上的M-R (一) (+) 环磷腺苷 致敏物质释放 环磷鸟苷 (cAMP ) (cGMP) 支气管平滑肌 松
19、弛 收缩,41,1.药源性哮喘,无哮喘病史的患者应用某些药物引起哮喘,或有哮喘患者因应用某些药物,诱发哮喘发作或使哮喘加剧,统称为药源性哮喘(Drug-induced asthma)。 临床上以明确的用药史、哮喘发作、停药后缓解,再次用药时再发为特征。,42,1.药源性哮喘,【临床表现】 临床表现的共同特征是:一般在用药后5-45min发生咽部瘙痒、咳嗽、胸闷、气促、口唇发绀和喘息。 体检:呼吸加快,心率加快,体温大多正常,两肺布满哮喘音。再次用药时,发作时间提前。 有哮喘史者:用药后哮喘发作较前重,甚至出现哮喘持续状态。应用原先的抗喘药物,效果不明显。,43,1.药源性哮喘,【 致病机理】:
20、药物引起的哮喘发病机制复杂,目前主要有以下几种学说: I型速发超敏反应学说: 某些药物进入机体后,刺激B淋巴细胞产生IgE,IgE吸附在组织中的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞表面,使机体致敏。当机体再次接触这些药物时,就与细胞表面的IgE特异性结合,形成复合物,激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞使之脱颗粒,从而释放组胺、缓激肽 、白三烯等,这些过敏介质引起支气管毛细血管扩张,血管通透性增加,支气管粘膜充血水肿,支气管平滑肌痉挛,导致哮喘发作。 其特点是:反应迅速、强烈,有明显的个体差异。 常见药物:抗生素、含碘药物、麻醉药及中草药等。,44,1.药源性哮喘,【 致病机理】 抑制环氧化酶( 前列腺素学说)
21、,45,花生四烯酸的代谢,磷脂,花生四烯酸,磷脂酶,内过氧化物(PGG2,PGH2),环氧化酶,白三烯,PGI2,TXA2,前列环素合成酶,TXA2合成酶,脂质氧化酶,阿斯匹林,平滑肌收缩, 渗出及炎症反应,46,白三烯在哮喘发病中的生物学作用,Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S,气道平滑肌,炎症细胞 (例如肥大细胞, 嗜酸粒细胞),气道上皮,感觉神经 (C-纤维),半胱氨酰白三烯,水肿,血管,粘液分泌增加,降低纤毛转运,嗜酸粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白, 损伤上皮细胞,收缩 和增殖,47,1.药源性哮喘,【 致病机理】 正常药理作用:应用心得安等-受体阻断类药物可
22、能导致哮喘剧烈发作,其机制是心得安的正常药理作用阻断-受体本身就可以诱发哮喘。 局部刺激作用:吸入或雾化吸入的某些药物微粒,能刺激支气管粘膜的神经末梢,反射性引起支气管痉挛,导致哮喘。常见药物如色甘酸钠粉末、痰易净、多粘菌素B雾化吸入剂等。,48,1.药源性哮喘,【 致病机理】 cAMP过多所致的负反馈: 受体激动剂可使细胞内cAMP增多,超过一定水平时可反馈性抑制cAMP,即出现“反向调节”(down regulation)。受体激动剂使用时间越长或剂量越大,这种负反馈就越强,最终导致哮喘加重。 补体活化学说:泛影葡胺等碘造影剂可以在体外激活少数患者的补体系统。其机制是含碘造影剂可引起血管内
23、皮细胞损伤,从而引起因子活化,造成凝血血块溶解,补体激活系统启动,释放过敏反应毒素,使嗜碱粒细胞、肥大细胞脱颗粒,释放组胺,造成气道平滑肌痉挛,粘膜肿胀,血管通透性增高而引起哮喘。,1.药源性哮喘,【 致病机理】 (7)乙酰化理论:某些药物可使体内蛋白质发生乙酰化成为变性蛋白,机体对于这种变性蛋白可产生抗体,从而引起变态反应。 (8)结构相似学说:许多可诱发哮喘的药物都有类似的苯环结构,当这些药物经血液循环到达肺脏时可以引起支气管痉挛。 总之:药物所致支气管哮喘的发病机制尚未完全阐明, 主要与过敏反应、药理作用和直接刺激三方面有关。,49,50,1.药源性哮喘,【 致病药物】: 解热镇痛药 某
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