2019年《性染色体异常》ppt课件.ppt
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1、性染色体异常疾病,赵光锋,2,性染色体病,是由于性染色体(X/Y)数目或结构异常而引起的具有一系列临床症状的综合征。 占所有染色体病的1/3,总发病率约为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 主要表现为性征的发育不全或畸形,智力可正常,或轻度低下。 表型较常染色体病轻。 一般为散发。,3,常见性染色体病的发病率,Y染色体,Y染色体在男性发育过程中起重要作用,只要有Y染色体就是男性,无Y染色体就是女性。无精子因子(AZF)分为AZFa, AZFb, AZFc, AZFd四个位点,在男性生殖细胞发育的不同时期起作用,每一位点缺失都可导致严重的无精症。约12%的非梗阻性无精症病例
2、和6%的少精症病例与包含AZF因子在内的Y染色体长臂微缺失有关。,AZFa: USP9Y,DBY,TB4Y和UTY AZFb: RBMY,CDY,XKRY,SMY和eif-1 AZFc: DAZ,PRY,BPY2,TTY2,CDY和RBMY AZFd是新发现的位于AZFb和AZFc之间的第四个AZF区。AZFd缺失多见于轻度少精症,其基因型和相关表型有待进一步研究。,AZFc基因缺失是精子生成障碍的最常见原因,约占Y染色体微缺失的60,所以AZFc区缺失常作为原发性无精子症和严重少精子症患者的主要筛查基因。AZFc缺失的患者临床表现多种多样,可表现为无精症,也可表现为精子计数正常但伴有精子形态
3、异常。,Y染色体多态性,Y染色体的臂间倒位是一种倒位多态性,这种倒位在男性中的发病率为1/1000,通常不具有病理意义,被认为是一种所谓“第三型”多态性。也有报道,Y染色体臂间倒位的患者合并有断裂点DAZ基因的缺失而表现为少精子症。,9例Y倒位病例,短臂断裂点均为Yp11.2,而长臂有三种不同的断裂点。第一种与第二种断裂点均位于AZFc (Yq11.223)中,但是位于基因簇 DAZ 和 CDY之外。 而第三种断裂点也位于Yq11.223,但是正好把DAZ 和 CDY断裂开造成微缺失而发生精子生成障碍 (Knebel S, Pasantes JJ, Thi DA, Schaller F, Sc
4、hempp W. Heterogeneity of pericentric inversions of the human Y chromosome. Cytogenet Genome Res. 2011;132(4):219-26.)。,Y染色体微缺失,Y染色体微缺失的类型主要有以下几个方面: 1、Y染色体短臂微缺失,临床表现为无精症,小睾丸,由于睾丸发育不良,生精功能异常,从而导致不育。 2、Y染色体长臂微缺失,临床表现为无精症或少精症,部分患者性功能基本正常,有时有早泄。 3、Y染色体微缺失嵌合型,临床表现均为少精症,性功能障碍程度不同,妻子未孕,或者妊娠早期胚胎停止发育而自然流产。 4
5、、X和Y染色体微缺失结合型,即X染色体长臂和Y染色体长臂都有微缺失,临床表现原发不育,小睾丸,无精症,第二性征发育不良;可能两种微缺失有累加遗传效应或协同基因效应,而影响睾丸发育不良,精子生成障碍。 5、Y染色体微缺失易位型,易位都涉及到Y染色体微缺失,临床表现均为精子生成障碍、少精症。 6、Y染色体臂间倒位,由于Y染色体长臂明显变小,也可将其列入Y染色体微缺失,患者为Y染色体臂间倒位携带者,表型正常,临床表现为少精症,其妻妊娠1次因胚胎发育停滞而流产,以后再未孕。,X染色体,不论男性还是女性,在二倍体的体细胞中,均只有一条有活性的X染色体,正常女性体细胞中的一条X染色体失活(Lyon假说 )
6、,即在细胞间期螺旋化呈固缩状态,因此在核膜内缘可见一深染的小体,称为巴氏小体(Barr body) 。此外,在细胞周期的S期,失活X染色体的复制晚于未失活的X染色体,因此通过迟复制显带技术可将失活的和未失活的X染色体区分开 。,X染色体拥有1100个基因,占人类基因组的大约5%,研究发现,女性要比人们以前认为的更难以捉摸,从基因角度来看,她们也要比男性复杂得多。在Y染色体中,目前仍在“工作”的基因只剩下45个。与此形成鲜明对比的是,X染色体中“工作”的基因却超过1000个,而且它们的组合也更加杂乱。,X染色体比较合群。每当哺乳动物的卵巢制造卵子时,每个X染色体都会与它的X伙伴交换基因,借此提升
7、自我。X染色体不像Y染色体,它并不热衷隐居生活。在每个雌性哺乳动物体内,X染色体都会自由自在地彼此互动。正因如此,摧毁Y的退化现象并未发生在X染色体上。,X染色体失活中心(X inactivation center,Xic)Xq13及此中心内的Xist 基因调控X染色体失活。 Xist基因仅在失活的X染色体上表达,转录产物是非编码的长链RNA,此RNA会从Xic开始,逐渐将失活的X染色体包裹,募集染色体失活相关的组分,例如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、DNA甲基化酶等,引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化,导致基因沉默。 X染色体的部分失活 约10%15%的基因逃避了失活 逃避失活的基因
8、: 假常染色体区上的基因。 不在假常染色体区,但在Y染色体上有相应同源基因的基因。 在Y染色体上没有相应拷贝的基因,也不在假常染色体区上,但是由于靠近假常染色体区,因而具有部分活性。 异常X染色体的非随机失活 正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。 当某一X染色体存在自身的结构异常,那么这条异常的X染色体总是优先失活(环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。 如果一条X染色体与常染色体发生易位,则正常的X染色体优先失活。,伴性遗传 伴性遗传(sex-linked inheritance) 是指在遗传过程中子代的部分性状由性染色体上的基因控制,这种由性染色体
9、上的基因所控制性状的遗传方式就称为伴性遗传,又称性连锁(遗传)或性环连。 根据致病基因在X染色体上的显隐性,又可分为X-伴性显性遗传和X-伴性隐性遗传两种。,X连锁显性遗传病 X连锁显性遗传病病种较少,有抗维生素D性佝偻病等。这类病女性发病率高,这是由于女性有两条X染色体,获得这一显性致病基因的概率高之故,但病情较男性轻。男性患者病情重,他的全部女儿都将患病。目前所知X连锁显性遗传病不足20种。 病因和临床表现 1、抗维生素D佝偻病。病因:甲状腺功能不足,影响体内磷、血钙的代谢过程,致使血磷降低,且维生素D治疗效果不好。临床表现为:身材矮小,可伴佝偻病和骨质疏松症的各种表现。X染色体上的PHE
10、X基因的突变。 2、家族性遗传性肾炎。病因:肾小管发育异常,集合管比常人分支少,呈囊状,远曲小管薄,但近曲小管变化轻。临床表现为:慢性进行性肾炎,反复发作性血尿,1/31/2患者伴神经性耳聋。定位于Xq22的COL4A5及CoL4A6突变。 有部分常显,抗维生素D性佝偻病,Xp22.2-22.1,X连锁隐性遗传病 致病基因在X染色体上。X连锁隐性遗传在患病系中常表现为女性携带,男性患病。男性的致病基因只能随着X 染色体传给女儿,不能传给儿子,称为交叉遗传。 病因和临床表现 1、血友病A。病因:血浆中抗血友病球蛋白减少,AHG即第因子凝血时间延长。临床表现:轻微创伤即出血不止,不出血时与常人无异
11、。Xq28的F点突变、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位 2、血友病B。 病因:血浆中缺乏凝血酶成份PTC,即第因子。临床表现同血友病A。 Xq27 F突变、缺失及插入。,3、色盲。临床表现:全色盲对所有颜色看成无色,红绿色盲为不能区别红色和绿色。致病基因定位于Xq28。 4、进行性肌营养不良。病因:为原发性横纹肌变性并进行性发展。临床表现:初为行走笨拙,易跌到,登梯及起立时有困难,从仰卧到起立必须先俯卧,双手撑地,再用两手扶小腿、大腿才能站起。进行性肌肉萎缩,但一般不累及面部及手部肌肉。病基因DMD位于Xp21,基因突变的类型包括缺失、重复和点突变等。 女性杂
12、合子亦有发病。 5、此外还有家族性遗传性视神经萎缩、眼白化病、无眼畸形、先天性夜盲症、血管瘤病和鱼鳞病等。,举例:红绿色盲是一种X连锁隐性遗传病 用Xb代表红绿色盲基因,XB代表相应的正常等位基因。女性有两条X染色体,杂合时(XBXb)为携带者,只有纯合时(XbXb)才患红绿色盲。男性则只有一条X染色体,所以他只能有一个相应的基因。因此,男性只要X染色体上有致病基因(XbY),即将患红绿色盲。 男性的患病率即为致病基因的频率。,男性红绿色盲患者与正常女性婚配图解,亲代 正常女性 男性红绿色盲 XBXB XbY 配子 XB Xb Y XBXb XBY 子代 女性携带者 正常男性 1 : 1,所生
13、子女中,女儿都将是携带者,儿子的色觉都将正常。,脆性X综合征,最常见的X连锁的单基因智力低下综合征,发病率仅次于21-三体综合征。Xq27 群体发病率:男性全突变率1:4000,女性全突变率1:60008000。 超过95%的脆性X综合征是由于FMR1基因 (CGG)n重复扩展的动态突变和异常甲基化导致FMRP蛋白合成减少或缺失所致。,Y连锁遗传病 Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子,女性不发病。因Y染色体上主要有男性决定因子方面的基因,其他基因很少,故Y连锁遗传病极少见。目前已经知道的Y伴性遗传的性状或遗传病比较少,肯定的有HY抗原基因、外耳道多毛基因和睾丸决定因子基因等,性染色体数目异常,
14、主要的性染色体数目异常遗传病,特纳综合征(Turner syndrome) 克氏综合征(Klinefelter syndrome) 多X综合征 (XXX syndrome) 超Y综合征 (XYY syndrome),24,常见性染色体综合征,Turner syndrome-45,X,Turner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全,是最常见的性染色体异常。 1938年 Turner 最早发现 发病率:1/5000(女新生儿) 99%的Turner 综合征都在胚胎期流产,约占早孕期流产的15%,26,Turner syndrome-临床表现,典型患者: 身高不超过140cm Xq缺失:
15、身高相对正常 含母源性X: 平均身高较典型者高 嵌合体: 视嵌合比例而定,典型临床表现:身材矮小,TS患者,17岁,138cm,153cm,175cm,27,Turner syndrome-临床表现,面部异常:上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣,色素斑 颈部异常:后发际低、颈蹼、短颈,28,Turner syndrome-临床表现,四肢异常:肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄,躯干异常:盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷,30,Turner syndrome-临床表现,性发育异常,早期卵巢发育基本正常,很快萎缩呈索状;青春期患者的卵巢呈无卵泡性结构,无正常功能,
16、导致激素水平低下; 大部分患者出现原发性闭经、不孕; 外生殖器:阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。,智力发育,智力在正常范围内,但低于其正常同胞; 部分患者出现立体感觉异常,缺乏方向感,空间定位困难; 语言表达能力差。,其他内脏畸形,先天性心脏病:主动脉狭窄,主动脉瓣狭窄,二尖瓣脱垂; 马蹄肾,31,Turner syndrome-染色体检查,遗传学检查方法: 染色体检查 (常规) FISH、PCR (必要时,检测嵌合体) CGH array (新兴方法) 产前诊断方法 检测孕妇血清抑制素A和hCG水平 B超 胎儿染色体分析 羊水细胞快速FISH,32,B11953,女,25岁,Turner
17、 综合征表型,核型分析结果为45,X/46,XX/47,XXX嵌合体,33,B11962,女,24岁,Turner 综合征核型分析结果46,X,i(Xq),Akbas E, et al. Analysis of the SRY gene in a girl with 45,X/46,XY genotype. Genet Couns. 2009;20(3):249-54.,7岁 Turner syndrome ,45, X/46, XY 嵌合型. 典型Turner症状: short stature, a webbed neck蹼状颈, a broad chest with widely spac
18、ed nipples, syndactyly on toes并指畸形, horse shoe kidney马蹄肾and typical findings of aortic coarctation主动脉缩窄. 分子诊断:具有SRY基因。,Ryu SW, et al. Down-Turner syndrome (45,X/47,XY,+21): case report and review. Korean J Lab Med. 2010 Apr;30(2):195-200. 45,X29/47,XY,+214 明显的唐氏综合症症状,特纳综合征症状不明显,文献报道罕见turner病例,35,Tur
19、ner syndrome-治疗,激素治疗:,Klinefelter syndrome,1942年,Klinefelter描述了在9名青春期后男性中所见的一种综合征,包括男性乳房发育、正常外生殖器、青春期男性化缺乏、伴有小管透明化但Leydig细胞数目正常的小而硬的睾丸、无精子症、促性腺激素水平升高和17-酮甾类水平下降。此后,几个小组报道了具有Klinefelter表型的患者通常为X染色质阳性,假定存在一条多余X染色体。这一综合征的最低诊断标准被认为是至少有一条Y染色体和两条X染色体存在。,37,又称XXY综合征或克氏综合征 发病率1/1000 是引起男性性功能低下的最常见的疾病,38,Kli
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