2019年《血管增生疾病》ppt课件.ppt
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1、血管增生性疾病的分子基础 高国全 Tel:87331575,第一节 血管增生和血管增生性疾病 一、血管增生的概念 : 从已存在的毛细血管网上大量生成新生血管的过程 在创伤和外周循环闭塞情况下具有恢复血供和促进 伤口愈合的积极作用 肿瘤和血管增生性眼病等疾病的主要病理特征之一, 以血管增生为靶点正成为治疗恶性肿瘤和其他血 管增生性疾病的研究热点 血管生成是一个复杂的过程,包括选择性降解血 管基膜和周围的细胞外基质、内皮细胞增殖和迁 移、最后形成毛细血管芽。,二、血管增生性疾病 肿瘤 血管增生与肿瘤生长 实体性肿瘤的生长依赖于血管增生 新生血管长入前呈线性增长(血管前期或浸润前期) 新生血管长入肿
2、瘤即呈指数生长(肿瘤血管期),新生血管长入不仅提供肿瘤生长需要的营养物质和 氧气以及带走代谢废物,还为肿瘤细胞提供生长因 子如FGF-1和FGF-2等 机械性阻断或应用血管增生抑制剂剥夺肿瘤的血供 显著抑制甚至完全阻止肿瘤的生长,血管增生与肿瘤转移 血管生成不仅是肿瘤生长所必需,而且还是肿瘤细 胞发生转移所需要 新生毛细血管的内皮细胞能分泌胶原酶和组织纤溶 酶原激活物,促进基质降解,便于肿瘤细胞脱落进 入血管和向邻近基质扩散 血管前期,循环中极少有肿瘤细胞,但在肿瘤血管 化后,肿瘤细胞才持续出现在循环中,新生血管性眼病 眼表新生血管性病变 全球1000万,中国100万 糖尿病性视网膜病变 美国
3、有糖尿病患者近两千万人,糖尿病史超过十 年者约50%并发视网膜病 新生血管性眼病已成为西方国家致盲的首位因素, 糖尿病性视网膜病变,角膜新生血管 正常角膜无血管,病理状态下,毛细血管会从角膜 缘血管网侵入角膜,引起角膜新生血管 原因:佩戴角膜接触镜、眼外伤和既往手术史、感 染性和免疫性眼病、碱烧伤等 新生血管对感染的消除、创伤的愈合、抑制免疫反 应介导的角膜溶解等有一定作用,但结构脆弱,易 渗透,常由于出血渗出及继发的纤维化等导致失明,虹膜新生血管 虹膜新生血管并非虹膜的原发病,它通常继发于许 多眼其他部位的疾病和全身性疾病 主要的病因有视网膜中央静脉阻塞和糖尿病 导致失明和眼球摘除的常见原因
4、 在美国,每年约有12%-15%的眼球摘除病例是由于 虹膜新生血管引起的失明和疼痛所致,第二节 血管增生的分子机制 一、新生血管形成的平衡假说,根据这一理论,抑制新生血管的策略有: 拮抗血管生成刺激因子 应用血管生成抑制因子 以纠正病理性平衡失调,拮抗血管生成刺激因子 拮抗血管增生刺激因子主要围绕对VEGF的阻断 中和VEGF的单克隆抗体已进入临床II/III期试验 獒合VEGF受体2的单克隆抗体进入临床I期试验 VEGF抗体、VEGF受体的螯合蛋白及反义寡核苷酸 显著抑制视网膜和虹膜血管增生 存在问题:只阻断VEGF的作用仅能部分抑制肿瘤 和血管增生性眼病的血管新生;阻断VEGF的正常 生理
5、作用,应用血管生成抑制因子 目前国外有300多种抑制血管增生的药物处于临床试验的不同阶段,这类药物大致可以分为5大类: (1)抑制基底膜降解的药物; (2)直接抑制内皮细胞的药物; (3)抑制血管生长因子活化的药物; (4)抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号的 药物; (5)其他机理不明但有抗血管增生作用的药物,作用于血管内皮细胞的内源性抑制因子是研发焦点: 作用于血管内皮细胞,副作用小,不会产生抗药性 仅作用于增殖的血管内皮细胞,抑制新生血管,对 已有正常血管无影响 研究最早的两个内源性血管增生抑制因子: Angiostatin、Endostatin成功用于肿瘤生长抑制 的实验研究,FDA于
6、1999年批准进行治疗实体瘤I期 临床试验(EntraMed 公司) James Watson 预言人类将在两年内治愈癌症, Endostatin作用受到质疑: 两个独立的课题组将Endostatin基因导入小鼠体内, 在体内得到了高表达,但高表达的Endostatin既未 能阻断血管增生也未能抑制肿瘤生长 在美国已进行的不到200例病人中至今无一例治愈或 效果显著的报告 ,临床试验结果不理想 美国FDA取消了扩大Endostatin临床试验例数的计划 2002年3月Science 发表评论“setbacks for endostatin”, 认为Endostatin的作用仍具有不确定性,尚需
7、更多的 研究来明确Endostatin自身及其作用 机制, 现有内源性抑制因子存在问题: 分子量大,性质不稳定;原核表达体系多为无活性、 不溶性蛋白沉淀 基因治疗较直接应用活性多肽的途径效果差 分子机制不明确:结构和功能的关系尚需深入研究; 特异性受体尚未分离出来 ;胞内信号转导通路不清,二、血管新生刺激因子 血管新生刺激因子包括表皮生长因子(EGF),碱 性成纤维生长因子(bFGF),转化生长因子(TGF),血小板源生长因子(PDGF),胰岛素样生 长因子(IGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等 VEGF作为最强的内皮细胞特异性刺激因子,在多种 血管增生性眼病中起核心作用 以VEGF作为刺
8、激因子的代表,介绍其在血管生成中 的作用和分子机制,1. VEGF结构特征 VEGF在染色体上定位于6p,为单一基因,长度为 14kb,含8个外显子和7个内含子 VEGF通过两对链间二硫键形成反平行同型二聚体 转录时mRNA可剪接成5种异构体,分别为VEGF121、 VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206 异构体之间功能上的差异表现为它们与细胞表面和 细胞外基质中肝素结合活性不同,VEGF165具有肝素结合活性,约50%以可溶性形式分 泌至细胞外,其余的部分和细胞膜或基底膜上含有 肝素或硫酸乙酰肝素的蛋白多糖紧密结合 VEGF165这种可溶与不溶的形式似乎更符合机体对
9、血管形式应答调节机制,当机体需要时,即以较 大限度的可溶性形式存在;一旦血管形成应答 过度,又以不溶形式结合到基膜上,减少其危害; VEGF165体内表达丰度最高,也是体外研究中主要 的生物学活性形式,VEGF121为可溶性分泌蛋白,不与肝素结合,易自由 扩散 VEGF189和VEGF206活性相同,与肝素结合活性很高, 几乎完全与细胞和细胞外基质结合,在细胞外液 中测不到溶解游离形式 虽然5种异构体均能诱导体内的血管生成,但不同 情况下每种异构体发挥不同的优势,何种类型的细 胞产生何种VEGF异构体尚待研究,2.VEGF受体结构特征 VEGF受体主要有两种:VEGF受体1(fms-like
10、tyrosine kinase, Flt-1)和VEGF受体2(fetal liver kinase 1/kinase insert domain- containing receptor,Flk-1/KDR) 表达基本局限于血管内皮细胞上,都为穿膜蛋白, 含有7个细胞外免疫球蛋白样功能区,一个跨膜区 和一个细胞内酪氨酸激酶功能区 VEGF与其受体结合,通过VEGFRs二聚化,受体酪氨 酸激酶激活,促使底物磷酸化而产生化学趋化性、 促进细胞有丝分裂、肌动蛋白重组、促进内皮细胞 增殖、提高血管通透性、改变细胞外基质的作用,VEGF与受体的结合力与受体是否是聚合形式密切相 关,聚合是强大亲和力产生
11、的重要因素 KDR是VEGF发挥主要功能的受体。VEGF与其受体结 合的能力依赖于细胞表面肝素或肝素样分子的存在 KDR在与VEGF的亲和力、结合VEGF后所引起的受体 磷酸化作用、结合后所引起的细胞反应、与肝素的 结合力等许多方面作用都强于F1t-1,3.低氧对VEGF表达的影响及低氧诱导因子1(HIF-1) 的调控作用 低氧主要通过活化VEGF基因的转录和增加VEGF mRNA稳定性,上调VEGF基因表达从而促进血管新生 低氧或缺血条件下,HIF-1能增加一些基因如红细 胞生成素(EPO)和VEGF基因的转录,增加氧输送能 力;葡萄糖转运体和糖酵解酶基因的转录;胰岛素 生长因子基因的转录,
12、促进细胞的生存 HIF-1是由和亚单位组成的异源二聚体,其中 HIF-1是专一调节O2的HIF-1亚单位,决定了HIF-1 的活性,调控VEGF表达的信号通路,4. VEGF在细胞内信号传导通路,5. VEGF及其受体在血管新生中的作用和机制 通过增强血管的渗透性,引起血浆蛋白(主要是纤维 蛋白原)的外渗,为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管 网的建立提供了最佳的基质 与受体结合,发挥其特异性的内皮细胞分裂原的活 性,诱导血管内皮细胞的增殖 VEGF提高血浆活化因子和尿激酶类纤维蛋白原活化 因子表达,促进蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因 子的活化,具有促进血管构建作用,诱导血管形成,肿瘤细胞分泌的VE
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