妊娠期合理用药PPT课件.pps
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1、2019/5/25,1,第八章 妊娠期合理用药,2,妊娠期用药问题受到重视的原因,化学合成药物的不断增加,有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 妊娠期用药的情况普遍存在,知情/不知情/主动/被动。 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 妊娠期中药的应用也存在隐患。,2019/5/25,3,妊娠期用药数量,2019/5/25,4,典型事例(),Thalidomide反应停: 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用,孕妇为用药对象之一。 澳大利亚首先有一组报导,肢体缩短合并或完全缺失。 德国:1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例,
2、2019/5/25,5,典型事例(),Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产,量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其无效性。 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌(6-27)。 1971年FDA禁止使用。,2019/5/25,6,药物对妊娠的影响,2019/5/25,“全”或“无”的影响,即自然流产或无影响。,是大多数器官分化,发育,形成的阶段,最易受药物影响,发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成,会造成某些畸形(腭和生殖器)。,主要表现为功能异常或出
3、生后生存适应不良。,药物,7,第一节 妊娠期药代动力学特点,2019/5/25,8,妊娠期药物的吸收,药物口服时,生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少,胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退,肠蠕动减弱,口服药物的吸收延缓,峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。,2019/5/25,9,妊娠期孕妇血容量约增加3550,血浆增加多于红细胞,血液稀释,心排出量增加,体液总量平均增加8000ml,故妊娠期药物分布容积明显增加。,妊娠期药物的分布,2019/5/25,10,药物与蛋白结合,妊娠期白蛋白减少,使药物分布容积增大。 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据,
4、游离型药物比例增加,使孕妇药效增高。 体外试验非结合型增加的常用药物有:地西泮,苯妥英钠,苯巴比妥,利多卡因等。,2019/5/25,11,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响,使胆汁郁积,药物从肝清除速度减慢; 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快,可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。,2019/5/25,12,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加,肾小球滤过率增加约50,主要从尿中排出的药物,从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少,肾功能受影响,使由肾排出的药物作用延缓,药物排泄减慢减少,反使药物容易在体内蓄积,应加以重视。,
5、2019/5/25,13,在妊娠的整个过程中,母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位,三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。,第二节 药物在胎盘的转运,2019/5/25,14,2019/5/25,15,药物在胎盘的转运部位,胎盘有代谢和内分泌功能,具有生物膜特性,相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM),膜的厚度与药物的转运呈负相关,与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10左右。,2019/5/25,16,胎盘转运药物的方式,简单扩散作用 葡萄糖。 主
6、动转运 需消耗能量,氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。,2019/5/25,17,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。,2019/5/25,18,第三节 胎儿的药代动力学特点,药物在胎儿体内的吸收 胎儿药物分布 胎儿的药物代谢 胎儿的药物排泄,2019/5/25,19,药物在胎
7、儿体内的吸收,胎盘转运 是药物的主要吸收方式,药物由脐肝胎儿全身,通过肝脏时亦存在首过效应。 羊膜转运 药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20,游离型药物比例增大,可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收(妊娠第12周后),后者形成药物的羊水肠道循环。,2019/5/25,20,胎儿药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大,药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经经肝脏,故肝脏药物浓度高,形成胎儿的肝脏首关效应; 胎儿血脑屏障发育不完全,药物易进入中枢神经系统。,2019/5/25,一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房,药物经肝脏代谢减少,活性药物
8、直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高,这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 正常状态下,母血pH为7.4,胎血pH为7.25,这一差异能影响非结合型药物的解离度,进而影响其胎盘转运。,2019/5/25,21,药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体,故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体,胎儿体内游离型药物比例较高,易于进入组织。,2019/5/25,22,23,胎儿药物代谢,许多药物的代谢在肝脏进行,而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。 肝脏代谢 自妊娠三个月起,富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内,胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢 与成年人相
9、比,胎儿肝外代谢所起的作用较大,主要发生在胎盘和肾上腺。,2019/5/25,24,胎儿药物的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾已有排泄作用,但肾小球滤过率低,药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物,如沙立度胺(反应停)致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。,2019/5/25,25,第四节 妊娠期合理用药问题,妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题 妊娠期用药原则,2019/5/25,26,胎儿药物治疗学,为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿治疗学。 如给孕妇间断吸O
10、2并用药治疗胎儿心律失常,用肾上腺皮质类固醇,促胎肺成熟,防治肺玻璃样变等。,2019/5/25,27,妊娠早期用药,着床前期虽对药物高度敏感,但如受到药物损害严重,可造成极早期的流产,不必过分忧虑。 在受孕后的312周左右,是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段,此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。,2019/5/25,28,药物对胎儿毒性的判断,药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。 包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。,2019/5/25,29,药物对胎儿毒性的判断,药物暴露于胎儿
11、的确切时间及长度 受精后2-3周,孕卵着床前后,遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响,胚胎死亡,流产。 “无”无影响或极少量细胞受损,其它细胞分裂代偿。 受精后3-8(停经后5-10周)主要根据时间及各主要靶器官的影响,可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。,2019/5/25,30,药物对胎儿毒性的判断,受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成, 但神经系统、生殖系统以及牙齿,尤以神经系统的发育为持续的,以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。,2019/5/25,31,药物对胎儿毒性的判断,受药物暴露的时间 暴露时间长,受累器官多,程度严重 母亲、
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