《ra》ppt课件.ppt
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1、类风湿性关节炎的诊治,江阴市中医院风湿科 秦董怀,RA是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病 病理上主要表现为外周关节持续性和进行性的滑膜炎, 继而引起软骨破坏和骨侵蚀,造成关节畸形,成为本病的标志; 临床上表现为周围对称性的多关节慢性炎症性的疾病,受累关节疼痛肿胀功能下降,病变呈持续反复发作,可伴有关节外的系统性损害,是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要原因。 60-70血清中出现类风湿因子。 全世界RA病人占总人口的1.4%,中国的患病率为0.32-0.36%左右,无明显的区域及种族差异,任何年龄均可发病,发病高峰为40-60岁,女性发病为男性的2-3倍。,RA的流行病学,影响大约全球成
2、人人口的1% 估计每年发病率 男性: 0.10.2 每1000人 女性: 0.20.4 每1000人 女性发病率是男性的2-3倍 发病率与人种和地理位置密切相关 发病高峰在45-65岁之间 Sangha O. Rheumatology. 2000;39(suppl 2):312. MacGregor AJ, Silman AJ. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. Vol 1. 2nd ed. London: Mosby;1998:2.12.6.,社会和心理压力,患者通常在2年内发展为中度残疾,在10年内发展为重度残疾 大约 30% 的病
3、人在发病10内无法工作 由于患者日益依赖于他人的帮助,因而承受着无助和其他的 心理压力 患者也许无法执行社会角色,Alarcn GS. Rheum Dis Clin North Am. 1995;21:589604. Wolfe F, Hawley D. J Rheumatol. 1998;25:21082117. Pincus T. Drugs. 1995;50(suppl 1):114.,WHAT CAUSES RA?,病因,环境因素,Geograph,Smoking,Infections,Others,病因,环境因素致 RA的风险,【病因】,病因不明。可能与感染和易感性(HLA-DR4)
4、有关。,1. 感染:,本病的发热、WBC、局部淋巴结肿大,炎症现象,都与感染所引起的炎症十分相 似,病原体种类甚多,如类白 喉杆菌、梭状芽孢杆菌、支原体和风疹病毒、巨细胞病毒、 单纯疱疹病毒及I型人T细胞白血病病毒等。,实验研究表明A组链球菌及菌壁多肽聚糖(peptidoglycan)可能为RA发病的一个持续的刺激原,A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原,刺激机体产生抗体,发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似,但不产生人的RA所特有的类风湿因子(RF)。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质,提示细菌可能与RA的起病有关,但缺乏直接证据。,A
5、 、 B, 免疫组化显示滑膜细胞中 肽聚糖(红色) . C, 双染显示细菌肽聚糖聚积在滑液的巨噬细胞(箭头所示) .,RA中聚积的细菌肽聚糖,Schrijver IA, et al: Arthritis Rheum 2000 ,43:2160,.),Infections,RA与病毒,特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一。 研究表明,EB病毒感染所致的关节炎与RA不同,RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒胞膜抗原抗体,但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。 EB 病毒gp110糖蛋白与HLA-DR有共同
6、的氨基酸序列,并可能通过分子模拟机制诱发RA。,感染影响RA的病情进展,改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其性能(逆转录病毒嵌入上述细胞); 活化B淋巴细胞,如EB病毒; 活化T淋巴细胞和巨噬细胞并释放细胞因子,尤其是具有超抗原性能的细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、支原体等; 感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟(molecular mimicry)导致自身免疫性的产生。,2.遗传倾向,本病在RA家族及同卵双生子中发病率较高,约为15%,而异卵双 生子为5%左右, 近亲中母系比父系患RA的为多,说明有一定的遗传倾向。 HLA的研究也表明RA与遗传有关。在人群调查中,发现人类白细胞抗原(
7、HLA)-DR4与RF阳性患者有关。HLA研究发现DR4与RA的发病有关,患者中70%HLA-DR4阳性,患者具有该点的易感基因,因此遗传可能在发病中起重要作用。HLA以外的基因如T细胞受体基因、球蛋白基因均可能与RA的发病、发展有很大的关系。 RA是一个多基因病。 另外说明RA发病与环境因素有关。,3.性激素,研究表明RA发病率男女之比为124,妊娠期病情减轻,服避孕药的女性发病减少,减轻RA的严重程度,甚至可防止发病,应用糖皮质激素能抑制本病等,认为内分泌因素对RA似有一定影响。动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高,雄性发病率低,雄鼠经阉割或用-雌二醇处理后,其发生关节炎的情况与雌
8、鼠一样,说明性激素在RA发病中起一定作用。,4.其他,吸烟、寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等,常为本病的诱发因素,但多数患者前常无明显诱因可查,基因与吸烟交互作用促发RA发病,Klareskog L et al. Arthritis Rheum 2006; 54: 38-46,SE和吸烟史共同作用于aCCP+RA患者的风险,Smoking,【发病机制】,病原体抗原进入人体被巨噬细胞吞噬、消化、浓缩与HLA-DR结合成复合物被T细胞受体识别,使T辅助淋巴细胞被激活引起一系列免疫反应,包括: T淋巴细胞产生细胞因子;B淋巴细胞分化为浆细胞分泌大量免疫球蛋白,其中包括类风湿因子。 滑膜细
9、胞增殖:A型产生细胞因子IL-1,6,8;TNF-a;TGF- ;单核细胞趋化蛋白-1等。B型 IL-1 、TNF-a刺激后分泌胶原酶、金属蛋白酶、炎症介质 软骨和骨破坏。,病机-滑膜炎,病机-骨侵蚀,RA骨质破坏的分子学机制研究,破骨细胞在关节炎骨侵蚀起核心作用,各种抗原,T细胞 (CD4),B细胞,Th1细胞因子 (IL-2, TNF, IL-17),滑膜组织转变 为淋巴样组织,自身抗体,细胞因子:由活化了的细胞所分泌。如白介素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、 IL-8等)、TNF 、 干扰素等,是引起关节慢性炎症和其他临床表现的重要因素。,细胞因子在RA发病机理中的作
10、用,刺激物X,TNF,IL1,炎症,抑制基质合成,软骨破坏,促进蛋白酶释放,影响软骨代谢的细胞因子,破坏性细胞因子,生长因子,TNF IL1 IL17 LIF Oncostatins,软骨细胞,调节性细胞因子,IL-4,IL-10,IL-13 IL-6,TGF,IGF-1 TGF,类风湿因子:是一种自身抗体,是免疫球蛋白IgG Fc端的抗体(抗变性免疫球蛋白抗体),它能与自身的IgG结合,形成免疫复合物,引起关节局部或其他部位(如结节血管炎肺等)病损。,【病理】,RA基本病理改变为滑膜炎,类风湿结节,类风湿血管炎。,1. 类风湿关节炎的基本病理改变:是滑膜炎。,滑膜炎表现突出,其特点为: 1.
11、衬里细胞层增厚 正常的滑膜衬里细胞仅由12层细胞组成,而在RA,可增至810层细胞。 2.间质层大量炎症细胞侵润 正常滑膜间仅有少量细胞成分,侵润细胞主要为淋巴细胞,并以T细胞为主。 3.微血管的新生 新生的血管主要为毛细血管及高柱状内皮的毛细血管后微静脉。,4.滑膜细胞表面表达多种激活抗原 RA滑膜内几乎所有的各类细胞均表达MHC 类分子,其表达水平显著高于正常人的滑膜。 5.血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏,急性期:滑膜表现为渗出和细胞浸润。滑膜下层有小血管扩张,内皮细胞肿胀,细胞间隙的增大,间质有水肿和中性粒细胞浸润。,慢性期:滑膜肥厚,形成许多绒毛样突起(血管翳)。滑膜下层有大量淋巴细
12、胞,呈弥散状分布或聚集成结节状。有新生血管和大量被激活的纤维母样细胞及随后形成的纤维组织。,2. 血管炎,血管炎可发生在关节外的任何组织。它累及中小动脉和静脉。管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着,内膜增生可导致血管腔的狭窄或堵塞。,3.类风湿结节,类风湿结节:是血管炎的一种表现,好发于关节伸侧受压部位的皮下组织,也可见于肺。结节中心为纤维素样坏死组织,周围有上皮样细胞浸润,排列成环状,外被于以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。,类风湿关节炎的异质性,弥漫性滑膜炎 RF() 组织TGF-1 组织IFN- 组织IL-4 HLA-DRB1*04,肉芽肿性滑膜炎 RF() 组织IFN- 组织
13、IL-4 HLA-DRB1*04,滤泡性滑膜炎 RF() 组织IFN- 组织IL-4 (-) 生发中心反应 HLA-DRB1*04,非侵蚀性滑膜炎 RF() HLA-DRB1*01 OR HLA-DRB1*X/X,类风湿性关节 炎滑膜改变,【临床表现】,类风湿关节炎是一种慢性全身性疾病,以周围关节的对称性多关节炎为主要特征。晨僵时间较长。常有皮下结节、关节侵蚀性改变及进行性关节畸形,尤以手足关节更为多见。病情多呈慢性,且反复发作,逐渐加重,加重的程度和速度有明显的个体差异。女性是男性的三倍,任何年龄均可发病,但多发于2060岁,45岁左右最常见。,1、RA起病:,起病:急性型、中间型(数日或数
14、周内起病)、隐匿性(数周或数月内起病)。 全身症状:全身不适、乏力、低热、体重下降、食欲下降、偶有全身肌肉酸痛。,2、关节表现,发病时可累及单关节、少关节、多关节。主要为手指和腕关节的疼痛、肿胀、僵硬,晨僵(周身大多数关节)1h以上。对称性关节炎,相对关节区、是否同时发生关节炎的问题。主要累及有滑膜的关节-周围小关节和大关节(可活动的关节),中轴骨关节因没有滑膜而不受累。,晨僵:,晨僵 指表现为病变关节在静止不动后出现较长时间的僵硬,半至数小时。往往关节内或周围的僵硬,出现在清晨起床后,于充份活动前,故称为晨僵。我国RA诊断肯定的患者,不少人晨僵不足1小时。晨僵时间太短意义不大。晨僵时间是诊断
15、及判断疾病缓解和活动的指标,晨僵时间与关节炎严重性呈正比,是疾病活动指标之一。,关节痛与压痛:,往往是最早的症状。部位:手和腕关节、足和踝、膝、肩、肘、髋、颈椎、寰枢、寰杓关节均可受累。骶髂关节、耻骨联合可有侵蚀,但常无症状。胸椎、腰椎、骶椎常不受累。疼痛多呈对称性、持续性,但时轻时重。疼痛的关节往往有压痛。,至少3个关节区有关节炎:14个关节区(PIP,MCP,腕,肘,膝,踝,MTP,左右两侧),至少3个关节区同时软组织肿胀或积液(骨性肥大不算)。3个关节区,不是3个关节。 手关节关节炎 腕,PIP,MCP关节区中至少有1个关节肿胀,类风关虽可侵及任何关节,但按照主要侵及关节的频率顺序,手3
16、区关节占前3位。 对称性关节炎 同一关节区左右两侧同时累及,手3个关节区左右受累但非绝对对称。,RA affects the wrist and the small joints of the hand including the knuckles and the middle joints of the fingers.,骶髂关节,髋关节,颞下颌关节,颈关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,掌趾关节,早期常累及的关节 晚期受影响的关节,关节肿:原因是关节积液和周围软组织炎,滑膜肥厚。凡受累的关节均可肿。常见部位:腕、近指、掌指、膝
17、关节。 关节畸形:多见于晚期患者。原因:滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质造成。为关节纤维性或骨性强直。肌腱、韧带受损、肌肉萎缩使关节不能保持在正常位置。,手和腕关节:,(1)僵硬疼痛,不能握拳,梭形肿胀(近端指关节),腕背肿胀,夜间麻痛,掌骨突出,尺骨茎突压痛,指伸肌腱撕裂,掌指关节的远端压痛。 (2)畸形:琴键征(下桡尺关节向背侧脱位,突出的尺骨茎突受压后可回缩,放松后可向上回复,伴剧痛,如同弹钢琴键)、尺侧偏移、鹅颈畸形、钮扣花畸形、望远镜手、槌状指。,天鹅颈样畸形,Swan-neck deformity is common in advanced rheumatoid arthrit
18、is. It is brought about by disruption of the volar plate of the proximal interphalangeal joint, sometimes with associated rupture of the insertion of the flexor sublimis.,爪形手,Severe advanced rheumatoid arthritis of the hands. There is massive tendon swelling over the dorsal surfaces of both wrists,
19、severe muscle wasting, ulnar deviation of the metacarpophalangeal joints and swan-neck deformity of the fingers.,关节功能分级: IIV级。对类风湿关节炎病人功能状态的评定,无统一标准,但下述分类,易被接受:,级:病人完成正常活动的能力无任何限制。 级:虽有中度限制,但仍能适应。 级:重度限制,不能完成大部份的日常工作或活动。 级:失去活动能力卧床,或仅能应用轮椅活动。,3、关节外表现,关节病变只能致残,罕有致死。但关节外表现则有致死的可能,关节外病变的病理基础是血管炎。,(1)类风
20、湿结节:,发生率20-30%,部位;大小;与疾病活动有关。,类风湿结节是含有免疫复合物的RF淤积所致。在RA起病时少见,多见于晚期和有严重全身症状者,RF常阳性,并提示病情活动。临床分深部结节和浅表结节两种。,浅表结节:好发部位(关节隆突部及经常受压处):前臂伸侧、肘部、关节鹰嘴突、骶部、枕、跟腱等处。偶见于脊柱、头皮、足跟等部位。一至数个,直径数毫米至数厘米,质硬、无疼痛,对称性分布,初粘附骨膜上,增大后稍活动。可长期存在,少数软化后消失。 深部结节:发生于内脏,好发于胸膜和心包膜的表面与肺和心脏的实质组织。除非影响脏器功能,否则不引起症状。,(2)类风湿血管炎,病理:坏死性血管炎。主要累及
21、动脉,伴血栓形成。受累部位:可发生于任一系统。如:心包、心肌、心内膜、冠状动脉炎、主动脉瓣关闭不全、肝脾(Felty综合症)、胃肠道、神经系统、肾、眼(巩膜炎、角膜炎)。查体能观察到的有:指甲下和指端血管炎,眼部巩膜炎。可发生:雷诺现象、指端坏死、末梢坏疽或溃疡、血栓形成或出血倾向。常有:RF(+)、冷球蛋白(+)、补体、CIC。确诊:活检。,(3)心脏表现,心包炎、心内膜炎(主动脉瓣关闭不全)、心肌炎。其中心包炎最常见,超声心动图发现30患者有小量心包积液。,(4)呼吸系统表现,寰杓软骨关节炎。间质性肺疾病:是最常见的肺病变,占20。有肺功能异常但常无症状。胸膜炎、胸腔积液,占10。胸水为渗
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