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1、普通免疫学 (Immunology),为什么要学免疫学?,领略造物主一些最伟大的发明或者说是人体细胞中发生的神奇事件,如抗体的魔力、补体的魔力、MHC介导的抗原提呈的魔力、及B和T淋巴细胞的精彩互动。,免疫学与日常生活,血常规化验单,(1)白细胞数值:成年人外周血液中正常的白细胞数值是410109/l (2)白细胞分类计数:在外周血液中可以看到的白细胞,一般可分:中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,淋巴细胞,单核细胞等五种;其中以中性粒细胞最多,其次为淋巴细胞,其他的白细胞很少。所谓白细胞分类计数就是计算各种白细胞在它的总数中所占的百分比数 。正常值为:中性粒细胞:5070%,嗜酸性粒细胞
2、:0.55% ,嗜碱性粒细胞:01%, 淋巴细胞:2040%,单核细胞18%,4月25日为全国“儿童预防接种宣传日”,患脊髓灰质炎后遗症的儿童 (Child with polio sequelae WHO),WHO 宣称在2003年在全球消灭脊髓灰质炎,病毒侵犯脊髓前角运动神经元,造成弛缓性肌肉麻痹,器官移植排斥,自身免疫性疾病 新生儿溶血 过敏性疾病 白血病 艾滋病,生物技术之一 免疫技术 抗体工程、 疫苗的制备、 ELISA作为临床症断的工具,Visualizing cell components using antibodies,Overproduction of S. pombe wi
3、ld-type SpTrz1p but not the predicted catalytically inactive point mutants increases tRNA-mediated suppression,Immunostaining of chromosomes,免疫?,“免疫”最早见于18世纪免疫类方,指的是“免除疫疠(yili)”。,免疫(Immunity),来自拉丁“immuunis” 指机体识别和排除抗原异物,维持机体生理平衡和稳定的功能。,免疫学(Immunology) 研究机体免疫系统的组成(免疫器官、免疫细胞和免疫分子)、结构及其研究宿主免疫系统识别并消除有害生
4、物及其成分(体外入侵,体内产生)的应答过程及机制的科学。,一门既古老而又新兴的科学, 当今生命科学与医学发展最为迅速、最具魅力的学科之一。,免疫学研究最初作为微生物学研究的一个分支,主要涉及传染病的病原学与预防、诊断和治疗,是人类与传染病斗争过程中发展起来的,为人类战胜瘟疫做出了巨大贡献。 自20世纪中期免疫学成为一门独立的学科以来,随着分子生物学、细胞生物学化学、遗传学等生命科学及免疫技术的发展,免疫学得到了飞速发展。,免疫学研究最初作为微生物学研究的一个分支,主要涉及传染病的病原学与预防、诊断和治疗,是人类与传染病斗争过程中发展起来的,为人类战胜瘟疫做出了巨大贡献。,免疫学已经成为生命科学
5、与医学中的前沿学科,在揭示生命活动基本规律及重大疾病发病机制和防治的研究中发挥着重要的作用。此外,免疫学的发展促进了生物高技术产业的发展。,免疫学的分支学科 细胞免疫学、分子免疫学、免疫遗传学、免疫生物学(研究免疫分子的结构功能及相关作用的机理) 医学免疫学、抗感染免疫学、肿瘤免疫学、临床免疫学、移殖免疫学、免疫病理学、免疫药理学,IP:6,IP:25,IP:21,IP:12,IP:41,IP:30,免疫学研究一共获得了多少次诺贝尔奖?,自从1901年Behring第一个获得免疫学诺贝尔奖到2011年B. A. Beutler,J. A. Hoffmann和 R. M. Steinman获得第
6、一百一十一界诺贝尔生理学或医学奖,免疫学研究一共创纪录地十七次获得了诺贝尔奖。,免疫学发展简史 免疫学导论(基本概念) 抗原 抗体 抗体制备与抗原抗体反应及应用 补体 主要组织相容性复合物 T淋巴细胞是如何炼成的 B淋巴细胞是如何炼成的 超 敏 反 应,免疫学发展简史,经验免疫学的发展时期 1850年前,播放录像,经验免疫学时期免疫大牛人有哪些?,免疫学的由来和发展,经验免疫学时期,东晋道教炼丹家、医学家,葛仙观,古名葛仙庵,青云观,为古代道教仙家、医学家葛玄、葛洪故宅,肘后备急方,我国在公元四世纪已经有了对付狂犬病的方法和初步的免疫思想,肘后备急方中记载有“疗猘犬咬人方”。“猘”音制,“猘犬
7、”,即疯狗狂犬。“方”中说:“狂犬咬人以后,要把咬人的狂犬杀掉,取出狗脑,敷于被咬者的伤口上,以后就不会犯狂犬病了。”,通过人工接种疫苗的东西,增强机体对疾病的抵抗力,从而战胜疾病的想法来源于 “以毒攻毒”,10世纪: Rhazes(穆斯林医学和化学之父)首次对天花(smallpox)做了临床描述.,Smallpox, which is believed to have originated over 3000 years ago in India or Egypt,Progression of Smallpox,Day 7,Day 3,Day 5,Pox virus,茂真禅师(茂真禅师可称得
8、上是现代免疫学的先驱),茂真大师系白水寺僧,德高望重,声闻朝廷。公元980年奉宋太宗之诏入朝讲经说法,编辑佛典。太宗感其甚德,赐金3000两命铸7.4米高重62吨普贤菩萨坐六牙白象铜像供奉于白水寺(即今万年寺),至今完好。,据峨眉文史记载,北宋太平兴国年间,峨眉山区天花流行,人们称这种病为“痘瘟病”,许多患儿因无有效的药物治疗而死亡、致残。,茂真大师根据自己的医疗经验和医学知识,潜心研究医治方法。最后,他用痘痂皮作疫苗,吹入患者的鼻孔种痘,结果达到了免疫作用。茂真大师称这种免疫方法为“人痘接种法”。,我国著名医学书籍医宗金鉴也有相关记载:“宋真宗时,峨眉山有神人出,为丞相王旦之子种痘而愈,遂传
9、于世”。经考证,医宗金鉴所说的“神人”就是茂真大师。,茂真大师的“人痘接种法”于十六世纪传到俄国、日本和阿拉伯地区的国家,十七世纪传到欧洲各国,比英国医生琴纳1796年第一次给人接种牛痘的时间早了近800年。,人痘接种术是中华医学对世界医学的杰出贡献。18世纪法国启蒙思想家、哲学家伏尔泰在谈到这个问题的时候说:“我听说一百年来中国人就有这种习惯,这是被认为全世界最聪明最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”,人痘苗的应用(11世纪),10世纪 18世纪,Edward Jenner,(1749.5.17-1823.1.26),免疫学之父,天花疫苗接种的先驱,牛痘是牛的一种天然轻型传染病。患过牛痘的
10、人就不会得天花。受人痘接种术的启发,他发明的牛痘苗预防天花于1798年获得成功。,接种牛痘所以能预防天花的原因?,牛痘病毒与天花病毒同属痘病毒科正痘病毒属中的成员。它们有共同的抗原成分。人体注入牛痘病毒后可以刺激机体产生免疫力,这种免疫力既能够抵抗牛痘病毒的再次感染,也能够抵抗天花和其他正痘病毒的再次感染。这就是接种牛痘所以能预防天花的原因。,预防天花接种牛痘比接种人痘更为安全、更为有效。牛痘很快成为世界各国预防天花的有力武器。这一新发明不久返回到人痘故乡中国,并迅速传播。清朝晚期,牛痘施种局已遍设全国。,The last known person in the world to have s
11、mallpox of any kind. Variola minor (轻型天花,类天花 ) in 23-year-old Ali Maow Maalin, Merka, Somalia,The last case of natural smallpox in U.K. occurred in the 1930s; the last in U.S.A. was in the 1940s. The last natural case in the world was in Somalia and occurred in October 1977.,December 1979,但是在19世纪以前,
12、人们从经验中得知接种人痘,可获得免疫力,预防天花,但从病原体及获得免疫的机制全然不知,免疫学科学形成及发展,病原体的发现与疫苗使用和推广 抗体的发现、引用及细胞免疫的研究 克隆选择学说 (clonal selection),病原体的发现与疫苗使用和推广,大牛人有哪些?,有意识地培养制造免疫疫苗。应用灭活及减毒的病原体制成疫苗(预防和抵抗鸡霍乱病、羊炭疽病和狂犬病疫苗)。,Louis Pasteur 1822-1895, Father of microbiology and immunology,免疫学的创立和发展,1888年,著名法国微生物学家巴斯德成立了一家独特的私立科研机构,命名为“巴斯德
13、研究所”。成立以来,该所共有10位科学家获得诺贝尔生理或医学奖。,上海巴斯德研究所创建于1899年,是中国第一个通过近代医学科学方法治疗狂犬病和生产狂犬疫苗的研究机构.1949年前巴斯德研究所曾两次在上海建立过分所.1951年上海巴斯德研究所并入在上海新成立的中国人民解放军军事医学科学院. 2004年,重建上海巴斯德研究所。巴斯德研究所在传染病防治、疫苗接种推广、疫苗制备和对中国医学人才培养方面的工作,秉承巴斯德研究所一贯的科学方法和科学精神,为中国现代微生物学、现代免疫学、公共卫生事业和现代医学教育的启蒙和发展都做出了很大的贡献.,Pasteur有关免疫的重大贡献?,巴氏消毒法,低温消毒 :
14、61.165.6摄氏度之间,30分钟;高温短时法 :71.7摄氏度,作用时间至少保持15秒钟。 杀死使啤酒变酸的乳酸杆菌,由于巴氏消毒法所达到的温度低,故达不到灭菌的程度。但是它可使布氏杆菌、结核杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等致病微生物死亡,可以使细菌总数减少9095,故能起到减少疾病传播,延长物品的使用时间的作用。 这种消毒法不会破坏消毒食品的有效成份,且方法简单。,Pasteur还有什么贡献?,Pasteur发现多种病原菌,Pasteur最大的贡献?,发明毒性减弱的炭疽杆菌疫苗、狂犬疫苗等疫苗,如何发明预防羊炭疽病的疫苗?,当时的法国,每年都有很多牛、羊因患一种可怕的病而死亡,年损失达2000
15、万法郎。 皮肤损坏,有炭黑色的粘血流出,大批死亡。,1877年,法国农业部长委托当时法国知名微生物研究专家巴斯德研究炭疽病在羊群中爆发的原因,找出预防和治疗的方法。,Pasteur 在羊的血液里发现使羊皮肤损坏,有炭黑色的粘血流出,大批死亡的致病菌。,用什么仪器(技术)发现致病菌?,这个致病菌被命名为 炭疽杆菌 炭疽杆菌的词源是希腊单词(anthrakis)煤,因为它们感染皮肤后,导致皮肤损坏,有炭黑色的粘血流出。,羊如何得炭疽病(感染炭疽杆菌)? 染上炭疽病死亡的动物被埋到地下,防止炭疽病传给别的牛羊。,但是这方法好像不管用。仍然不断有牛羊感染炭疽。 “农场”“瘟场”、“瘟山”,发现农场里有
16、些地方的土壤颜色跟周围不一样。他把农场主叫来一打听,原来这就是埋病死的牛羊的地方。不过,那片土壤的颜色不同,不是因为新掩埋的土质。动物已经埋了很久了。新草早就长出来了。那些深色的土壤,原来是蚯蚓的排泄物。,蚯蚓吃了这些带有炭疽杆菌芽孢的动物尸体,自己没事。因为这种细菌只能让牛羊生病,不能让蚯蚓生病。而炭疽杆菌随着蚯蚓的排泄物重新回到地面。牛羊到这里吃草,把芽孢吃下去,于是重新染上炭疽病。,在恶劣环境下,芽孢杆菌会停止生长,形成芽孢。芽孢生命力特别强,沸水不能杀死,日晒不能杀死,冷冻不能杀死,高浓度氧气也不能杀死。可以存活数十年。一旦去到适合生长的环境,就能重新发育成完整的细菌。,动物尸体只是芽
17、孢的载体之一。有过炭疽流行的地方,芽孢到处飘散,在自然环境里可以常年不死,一旦被某个动物吃下去就复苏。这根本无法灭绝。,救救羊,如何获得炭疽杆菌疫苗?,为什么母鸡不得炭疽病,用鸡汁培养基在4243温度下培养的炭疽杆菌,只能生长繁殖,而不能形成芽孢。培养的时间不同,细菌毒力有不同。,1881年5月5日,路易斯-巴斯德(Louis Pasteur)在牛和羊身上成功进行了炭疽疫苗的接种试验,这在疾病的治疗和预防上是里程碑式的成就,如何发明狂犬病的疫苗?,在疯狗的血液中找不到病原菌?,终于在疯狗的延髓中找到了,怎么得到减弱狂犬病毒的疫苗?,将疯狗的延髓用线吊起来,放入玻璃瓶中,它的毒性一天天减弱.,葛
18、洪“疗猘犬咬人方”,取狂犬脑敷于被咬者伤口的办法与巴斯德注射狂犬疫苗,预防狂犬病,所采取的原理是相同的。然而,葛洪的药方比巴斯德的疫苗要早1500多年。巴斯德被誉为近代免疫学的创立者,葛洪则是世界免疫疗法的先驱者。,1876年后,Pasteur用已灭活及减毒的病原体制成疫苗,预防多种传染病,从而疫苗得以广泛发展和使用,是科学免疫学诞生的重要标志。人们对免疫功能的认识由人体现象的观察进入了科学实验时期。,“他是我的班级中个子最小,最羞怯,最不见得有出息的一名学生。”,“让我提醒你,做学生是回答问题,而不是提出问题!”,疫苗改变了历史 是人类最重要的发现之一,病原体的发现,大牛人?,Robert
19、Koch 1843-1910,Late 1800s:,微生物学奠基人,柯赫传染病研究所,病原分离鉴定的著名法则:柯赫法则,一种病原微生物必然存在於患病动物体内,但不应出现在健康动物内; 此病原微生物可从患病动物分离得到纯培养物; 将分离出的纯培养物人工接种敏感动物时,必定出现该疾病所特有的症状; 从人工接种的动物可以再次分离出性状与原有病原微生物相同的纯培养物。,由于广东出现了非典的流行,作为中国疾病预防控制中心病毒预防控制所的首席专家,洪涛院士于2003年2月7日开始,投入了非典型肺炎(SARS)病毒的研究。洪涛院士通过“非典”标本的电镜照片,就敢通过中央台新闻联播向全世界公布“非典的病原基
20、本可确定为衣原体” ,其直接后果就是使政府丧失了宝贵的时机,使非典成为建国以来危害最大的瘟疫。,非典型肺炎(SARS)的病原菌:一种新型冠状病毒(SARS病毒),国家疾病控制中心的主任李立明再三通过中央媒体公开宣布:他们找到了衣原体,衣原体合并冠状病毒的个案是致死性的,仅仅冠状病毒的感染,病情就会轻一些李立明还通过新华社等权威媒体向全国的医院推荐七种对衣原体有效的特效抗生素。这些抗生素对SARS病毒一点作用都没有。,3月17日,WHO的科学家组织了一个包括全球欧美亚三大洲、9个国家和地区、11个研究机构的研究网络,其中没有中国大陆的科学家。3月21日,香港大学的科学家初步认为这是冠状病毒。三天
21、后,美国科学家肯定了这个发现。3月28日,中国正式加入WHO的研究网络。4月16日,WHO在日内瓦正式宣布,一种新型冠状病毒是SARS的病原。这个病毒被命名为SARS病毒。,洪涛院士在两例死亡病例的肺组织找到衣原体,只能证实这两个病人携带了衣原体,并不能证实衣原体是致病原因,更不能代表广东全部305个病例(当时公布的最新病例数是305例)。,科学家在科研中出现错误是不奇怪的,但出现低级错误就不应该了,特别是出现明显低级错误还总强调客观原因,就更不应该了。而且为多次多方面低级的抵赖,这里用“顽强的低级抵赖”是不过分的,,在全世界都公认“冠状病毒”是SARS的病原体之后,洪涛还要强调“衣原体和冠状
22、病毒同时存在”,同时存在的可能性是有的,但现在查的是致病的元凶是什么病原体,在全世界公认的情况下还念念不忘衣原体,是不是明显强词夺理,是不是明显低级抵赖。,通过SARS事件可以清楚看出,在中国抗击SARS的战斗中,中国医学界的科学家整体打了败仗,其中洪涛院士的上述失误占有重要地位,其原因不能用偶然的“浮躁”解释清楚,肯定有更深层次的原因,这就是“论资排辈”的职称制度、“各自为政”的科研体系、“权威称霸”的学术环境、“不负责任”的科研项目和“脱离实际”的研究方法等。,Infectious disease caused by microorganisms Specific pathogens ca
23、use specific disease,Robert Koch 1843-1910, Nobel Prize in 1905 for his work on tuberculosis, Anthrax, Cholera 为研制卡介苗奠定基础,Late 1800s:Koch,1884, Elie Metchnikoff (梅奇尼科夫, 提出细胞免疫学说,吞噬细胞是免疫的主因强调,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,1888年,在巴斯德和梅契尼科夫第一次见面以后,巴斯德随之为他提供了优越的工作环境。梅契尼科夫在巴斯德研究所度过人生的最后25年,他的学术理论最终得到学术界认可。,他在研究游走细胞即海星幼虫细
24、胞的游走作用时,观察到海星幼虫体内一种透明、可移动的细胞包围、吞噬外来的异物侵入的异物,比如靛蓝染料颗粒。 后来在兔及人体中用各种细胞进行实验,也发现有些白血球有吞噬微生物,称为吞噬细胞。,人借助科学,就能纠正自然界的缺陷 梅契尼科夫,数年后,由于抗毒素的发现和使用抗血清可以杀死细菌的发现,使许多学者认为体液(血清)中可溶性物质的化学分子,如抗体、补体等,才是免疫的主力。,学清(抗血清)的制备,血清:血液凝固后,在血浆中除去纤维蛋白、血细胞后分离出的淡黄色透明液体或指纤维蛋白已被除去的血浆。,不含细胞,抗毒素(抗体)是如何发现的?,罗伯特.科赫有两位著名的弟子,德国Emil von Behri
25、ng(贝林), 于1901年成为首次诺贝尔医学生理学奖的获得者, antitoxins,The founder of serum therapy,抗体的发现,1889年德国医学家Emil von Behring (贝林)受罗伯特科赫邀请进入柏林传染病研究所,他在这里奠定了血清疗法的基础,发现了破伤风抗毒素。从1891年开始他开始研究白喉的抗毒素。,白喉曾经是大规模频繁爆发的恐怖疾病。1735年1740年,在新英格兰某些城镇导致10岁以下儿童80%死亡。,白喉是具有高度传染性的,它很容易通过别人打喷嚏、咳嗽被感染,人感染了白喉细菌,即使没有任何症状,也可以感染其他人长达4周。,白喉杆菌:放线菌,
26、能分泌白喉外毒素,急性呼吸道传染病,它主要影响鼻子和喉咙。,1890,贝林将白喉杆菌打入小白鼠体内,发现有一些小白鼠幸存下来,当再注射白喉杆菌给幸存小白鼠时,小鼠不再患病,他称血清中产生了“抗毒素”,这种血清称为“抗血清” 1891年,他首次在柏林医院用抗血清治愈一例白喉患儿,用动物学清治疗感染性疾病,称为血清治疗。,贝林如何杀灭白喉杆菌呢?用0.3%-0.4%甲醛处理毒素(外毒素)使其毒性完全丧失,但仍保持抗原性,用于疫苗注射.这种毒素称为类毒素。抗毒素就是用类毒素免疫动物,得到抗血清和抗毒素(抗体)。,同年贝林将白喉抗毒素(抗学清)正式用于白喉的治疗,开创了人工被动免疫疗法之先河。,白喉抗
27、毒素并不杀死白喉病箘,而是抑制已释放到患者体内的毒素。,后来,人们相继发现了凝集素、沉淀素等能与细菌或细胞特异性反应的物质,统称为抗体;而将能引起抗体产生的物质称为抗原,从而确立了抗原和抗体的概念。,1900年前后,抗原(Ag)与抗体(Ab)发现后,抗体是如何产生的?,Paul Ehrlich , Nobel Prize in 1908 for demonstrating production of antibody,1898: 德Paul Ehrlich Proc. Royal Soc ANTIBODIES production 提出侧链学说, 促进免疫化学的发展及Ab的临床应。,Paul
28、Ehrlich与抗体生成理论体液免疫,Ehrlich首先提出了抗体形成的侧链学说来阐述抗体的生成机制。他认为,抗毒素分子存在于细胞表面(即细胞受体,侧链)。,1959年,这个学说被澳大利亚免疫学家 Burnet的克隆选择学说完善。,对机体保护性免疫机制的探讨 19 世纪末, 以 Metchnikoff 为代表的细胞免疫学派,认为抗感染免疫是由体内的吞噬细胞所决定;以 Ehrlich 为代表的体液免疫学派,认为血清中的抗体是抗感染免疫的主要因素。,直至 1903 年, Wright和 Douglas 在研究吞噬现象时,发现血清和其它体液中存在一种物质,能大大增强吞噬作用,使人们开始认识到机体的免
29、疫机制包括两个方面:体液免疫和细胞免疫。,这个物质是什么?,抗体依赖的细胞介导细胞毒作用 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC),抗体介导的调理作用,白细胞是机体防御系统的一个重要组成部分。它通过吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物。,梅契尼科夫和埃利希从不同侧面揭示了机体的免疫系统,对于人类认识自身的免疫机制和免疫学理论的发展具有十分重大的意义,并使疫苗防治传染病的机理得到了科学解释。,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908 was awarded jointl
30、y to Ilya Ilyich Mechnikov and Paul Ehrlich “in recognition of their work on immunity“,抗体的化学成分是什么?,The Nobel Prize in Chemistry 1948 “for his research on electrophoresis and adsorption analysis, especially for his discoveries concerning the complex nature of the serum proteins“.,证明抗体是球蛋白,补体的发现,Jules
31、 Bordet The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1919,Belgian bacteriologist and immunologist,博代于1892年在布鲁塞尔大学获得医学博士学位,随后又到巴黎巴斯德研究所,在梅契尼科夫指导下继续工作。1901年,他在布鲁塞尔也创建了一个巴斯德研究所并亲任所长,从而开展了自己的工作。,在血清或体液内除Ig分子外,还发现另一族参予免疫效应的大分子,称为补体分子。早在19世纪末,发现在新鲜免疫血清内加入相应细菌,无论进行体内或体外实验,均证明可以将细菌溶解,将这种现象称之为免疫溶菌现象。,Bordet 将新鲜
32、免疫血清加热 如将免疫血清加热60C,30分钟后,再加入相应细菌,发现只出现凝集,丧失了摧毁细菌的能力。据此认为,免疫血清中可能存在两种与溶菌有关的物质,一种是对热稳定的物质即抗体,其能与相应细菌或细胞特异性结合,引起凝集;另一种是对热不稳定的物质,称之为补体,它是正常血清中的成分,无特异性,但具有协助抗体溶解细菌或细胞的作用。,其后又证实了抗各种动物红细胞的抗体加入补体成分亦可引起红细胞的溶解现象。博代把这种成份称为防御素(alexin),而欧利希则将它命名为补体。,20 世纪中叶至该世纪 60 年代期间,为近代免疫学时期。这一时期人们冲破了抗感染免疫模板学说的束缚,对生物体的免疫反应性有了
33、比较全面的认识,使免疫学开始研究生物问题,出现了全新的免疫学理论。因此,这一期实际上是免疫生物学时期。,近代免疫学时期,B细胞和T细胞的发现?,1957年,Click发现摘除鸡法氏囊,可引起抗体产生缺陷。认为法氏囊是抗体产生细胞存在的主要场所,并将产生抗体的细胞称为B细胞。 Miller和Good通过在哺乳类动物体内进行早期胸腺摘除,导致细胞免疫缺陷和抗体产生严重下降,证明了存在于胸腺的免疫细胞主要执行细胞免疫,称之为T细胞。,要不要吃鸡屁股?,1969年, Claman和Mitchell 等提出了T细胞亚群的概念。此后,人们进一步证实了经胸腺和法氏囊分化、成熟的T、B淋巴细胞在外周淋巴组织的
34、分布,以及T、B细胞在抗体产生中的协同作用,从而建立了免疫系统的组织学和细胞学基础。,每个B细胞都不一样, 克隆选择学说 (也称细胞选择学说),单克隆疾病:大量B细胞群中只有一种克隆繁殖失控,其所有后代都合成同一种抗体,每个T细胞也都不一样, 和IgM分子一样的抗原识别受体,这些受体不一样,能识别结合MHC上的不同抗原肽,设别以后会疯狂地繁殖。,细胞免疫,1949,Medawar, 皮肤移植的排斥现象与免疫特异性反应规律相同 1953,Medawar,进一步正式证实Burnet-Fenner理论提出获得免疫耐受性,免疫耐受?,对抗原不产生抗体,通常是对自身物质不产生抗体,能耐受自身物质。,Ow
35、en Burnet Medawar,1945年,威斯康星大学的遗传学家欧文(R. D. Owen) Owen首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受的现象。,异卵双生又称双卵孪生(dizygotic twins),是指孪生子是由两个受精卵发育而来的。由于是不同的受精卵,所以双生子在基因型和表型上都有很大的差异。 两个卵子同时排出,且同时受精形成受精卵。相当于一次生两个。 同卵双生是指受精卵在卵裂时由于自身或者是外界某些随机性因素而一分为二(这种分裂一般是在第一次卵裂时,这时营养物质分配比较均匀),从而形成两个相同的胚胎且可以独立发育。,Owen观察到遗传基因不同的一对异卵双生小牛,由于在胚
36、胎期共用一个胎盘,彼此血流相通,出生后相互间进行皮肤移植也不发生移植排斥反应。此即胚胎期形成的免疫耐受,Owen称这一现象为天然耐受。,胚胎期接受异种抗原刺激,不引起免疫反应而形成免疫耐受现象,Burnet等人提出了一种假说说明这个现象。他认为宿主淋巴细胞有识别“自己”与“非己”的能力。如在机体免疫功能成熟之前引入异物,可作为“自己”成分加以识别,故在成体后对该异物即不引起免疫反应。 胚胎期免疫系统尚未发育成熟,1953年,Medawar等用不同品系的纯系小鼠人工诱导出对同种异体皮肤移植物的免疫耐受。他们将CBA(H-2k)品系黑鼠的骨髓细胞输入胚胎期或新生期A系(H-2a)白鼠体内,待A系白
37、鼠出生8周后,将CBA系黑鼠的皮肤移植至A系白鼠,移植的皮肤可长期存活而不被排斥。,(白鼠),这一实验不仅证实了Owen的观察,也揭示了当免疫细胞处于早期发育阶段时,可人工诱导其对“非己”抗原产生免疫耐受,而且这种耐受是特异性的。,梅达沃科学作风严谨,他的博士论文,虽然已通过了学位评审小组的考核,但他本人最终认为这些研究“从各方面看都是空洞无物的”,从而决定放弃博士学位的申请。这样,终其一生他都没有获得过正式的博士学位。但此后,他却因在移植免疫学方面的一系列开创性贡献,获得了许多世界一流大学的荣誉博士学位。,除科学研究外,梅达沃最钟爱的艺术是音乐和歌剧。,1958年,Burnet提出克隆选择学
38、说(也有称细胞选择学说)。,Burnet在Ehrlich侧链学说影响下,提出克隆选择学说该学说基本观点为 认为机体内存在识别不同抗原的多种细胞系,每一细胞系的细胞表面表达识别相应抗原的同一受体; 抗原进入机体后,选择性地与具有相应受体细胞系的细胞作用,使之活化、增殖、分化成效应细胞或记忆细胞。,1958 年,澳大利亚免疫学家 Burnet 在 Ehrlich 侧链学说影响下,提出克隆选择学说。(每个B细胞都是不一样的, 带有一种特异性的受体,抗原与之结合并将其选择出来 ,该淋巴细胞随之被激活并增殖,形成可产生对应抗体的克隆.,克隆选择学说给我们什么启发?,首先提出了抗体形成面“天然”选择学说。
39、他认为最初进入动物体内的抗原有选择地与“天生”就存在于体内的“天然”抗体结合,然后一起进入细胞,并给细胞以信号,使细胞产生更多的相同抗体。这个学说与其它抗体形成学说明显的不同之处是,它主要强调了抗原的选择作用和体内“天然”抗体的存在。这个学说是正确阐明抗体形成机制的先驱。它开创了免疫学面新纪元。,克隆选择学说不仅能说明抗体形成的机制,而且能解释不少免疫生物学现象,如对抗原的识别、免疫的记忆、免疫耐受性和自身免疫等。此学说对近代免疫学的发展起了很大的推动作用。,Burnet的克隆选择学说支持先前提出的免疫耐受学说:胚胎期针对自身抗原的免疫细胞与自身抗原接触后可被破坏、排除或处于抑制状态。 克隆选
40、择学说能解释自身免疫病的产生:免疫细胞可突变形成与自身抗原反应的细胞系,导致自身免疫病。,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960 was awarded jointly to Sir Frank Macfarlane Burnet and Peter Brian Medawar “for discovery of acquired immunological tolerance“,Burnet 的克隆选择学说在1975年被Kohler和Milstein 所创立的单克隆抗体技术所证明。,体液免疫 1955,丹麦Jerne“抗体自然选择理论”,
41、现代免疫学之父 Share with Georges J.F. Khler and Csar Milstein The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1984,在Burnet“克隆选择学说”的基础上提出了著名的免疫网络学说(immune network theory).,Jerne强调免疫系统中各个细胞克隆不是处于一种独立状态,而是通过自我识别、相互刺激和相互特约构成一个动态平衡的网络结构。 网络解释免疫应答,1953年,沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构,开启了分子生物学时代,使遗传的研究深入到分子层次,“生命之谜”被打开,人们清楚地了解遗传信
42、息的构成和传递的途径。在以后的近50年里,分子遗传学、分子免疫学、细胞生物学等新学科如雨后春笋般出现,一个又一个生命的奥秘从分子角度得到了更清晰的阐明,DNA重组技术更是为利用生物工程手段的研究和应用开辟了广阔的前景。,现代免疫学时期 现代免疫学时期指 20 世纪 60 年代至今的时期。在这一时期,确认了淋巴细胞系在免疫反应中的地位,阐明了免疫球蛋白的分子结构与功能,对免疫系统特别是细胞因子、粘附分子等进行了大量研究,并从分子水平对免疫球蛋白的多样性、类别转化等进行了有益的探讨,在许多方面取得了突破性成就。,抗体是免疫球蛋白、是四条肽链结构 在20世纪30年代,瑞典人Tiselius和Kaba
43、t用电泳鉴定,证明抗体是-球蛋白酶。,1959年, Porter和Edelman对抗体结构的研究,证明抗体是四条肽链组成,通过二硫键连接,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1972 “for their discoveries concerning the chemical structure of antibodies“,信号转导途径的发现,免疫球蛋白基因的结构和抗体多样性,一种儿童玩具?,1965年Dreyer(德雷尔)和Bennet(bnit)首先提出假说,认为Ig肽链的V区和C区是由分隔存在的基因所编码,在淋巴细胞发育过程中这两个基因发
44、生易位而重排在一起。,两个基因,一条多肽链,提示基因在DNA或RNA拼接,1976年利根川进应用DNA重组技术证实了这一假说(the Basel Institute for Immunology in Basel, Switzerland )。利根川进由此获得1987年医学和生理学诺贝尔奖。,Susumu Tonegawa (利根川进),1987, discovery of genetic principle for generation of antibody diversity,Ig分子是由三个不连锁的Ig、Ig和IgH基因所编码。Ig、Ig和IgH基因定位于不同的染色体上。编码一条Ig多
45、肽链的基因是由在胚系中多个分隔的DNA片段(基因片段)经重排而形成的。,Georeges Kohler and Cesar Milstein, 1984,Nobel Prize monoclonal antibody,单克隆抗体与抗多克隆抗体(抗血清),1975,Milstein(米尔斯坦)和 Khler (科勒):制备单抗体的杂交瘤技术。,单克隆抗体(McAb) 均一的、只针对单一抗原决定决定簇的抗体。 McAb 具有纯度高、特异性强、可大量生产等优点,已被广泛应用于血清学诊断、免疫细胞及其它组织细胞表面分子的检测,并通过与核素、各种毒素或药物化学偶联进行肿瘤导向治疗研究。,将小鼠骨髓瘤细胞
46、和经绵羊红细胞致敏的 B 细胞在体外进行融合形成杂交( hybridoma )。这种杂交瘤细胞既保持了骨髓瘤细胞大量无限制生长繁殖的特性,又具有合成和分泌抗体的能力。,杂交瘤合成单克隆抗体,血浆细胞,近 20 年来免疫学研究的热点,细胞因子(cytokines ),一类非抗体蛋白质的统称。是除免疫球蛋白和补体之外的又一类免疫分子。 由细胞分泌、具有多种功能的高活性小分子蛋白质,在免疫细胞的形成和免疫应答及应答调节中具有重要作用,还参与机体其他生理和病理的过程。,细胞因子细胞因子根据它们的功能共分六类: 干扰素(IFN) 集落刺激因子(CSF) 肿瘤坏死因子(TNF) 生长因子 趋化性细胞因子,
47、白细胞介素(IL),就像弗莱明发现青霉素一样,干扰素的出现也充满了神奇和偶然色彩, 50年代之前由病毒造成的传染病大流行严重影响了人类的健康,仅1918年的一次全球爆发的流感大流行就造成了4千万人的死亡,此外天花、麻疹、脊髓灰质炎等病毒引起的传染病也是非常流行,然而,人类一直没有找到一个象对抗细菌感染一样对抗病毒的有力武器,索性当时免疫学的发展促成了人类疫苗的研制成功,通过疫苗人们成功的抵御住了天花、麻疹、脊髓灰质炎的侵袭,然而,对于流感病毒感染却一直没有取得很好的突破,由于流感病毒容易变种的原因,流感疫苗一直未能研发成功,但仍有很多科学家在不遗余力的进行着流感病毒疫苗及其免疫接种等相关的研究
48、。,英国Alick Isaacs1921出生于英国格拉斯哥,1944年毕业于格拉斯哥大学药学系。毕业之后,Isaacs 一直在从事病毒相关的基础研究,与当时的很多病毒学家一样,Isaacs 也将很大的精力投入到了流感病毒相关的研究,并曾担任世界流感中心主任。在1957年Alick Isaacs 和瑞士Jean Lindenmann在进行流感病毒试验时发现鸡胚中注射灭活流感病毒后发现出现一种物质,能作用于其他细胞,干扰病毒的复制,当时Isaacs就将这种物质称之为“interferon”。,干扰素(interferon,IFN):因其具有干扰病毒感染和复制的能力而命名 , 根据来源和理化性质的差
49、异可分为 IFN-、 IFN-、IFN-三类。 IFN-和 IFN-主要由白细胞和成纤维细胞以及病毒感染的组织细胞产生 ,统称为 I 型干扰素 , 通常由病毒感染诱导 产生 ;IFN- 主要由活化的 T 细胞和 NK 细胞产生 , 称为II型干扰素 , 通常由抗原与有丝分裂原诱导产生。干扰素具有抗病毒、抗肿 瘤和免疫调节作用。,干扰素是目前临床上应用非常广泛的药物,也是人类对抗病毒尤其是病毒性肝炎(包括乙型肝炎和丙型肝炎)的重要武器。,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF):是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子,分为TNF-和TNF-两类。前者主要由单核/巨噬细胞产生,又称恶病质素;后者主要由活化T细胞产生,又称淋巴毒素。TNF的主要作用包括:杀瘤、抑瘤和抗 病毒作用;免疫调节作用;促进和参与炎症反应;致热作用;引发恶病质。,集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF):是由活化T细胞、单核/巨噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等产生的一组细胞因子。CSF可刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血细胞增殖分化,并在
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