2019肿瘤遗传6h(选修).ppt
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1、医学遗传学,细胞生物学教研室,医学遗传学概述,一、医学遗传学的概念及其研究对象,医学遗传学: 是医学与遗传学相结合的一门学科。,研究的对象是我们人类,研究人类遗传性疾病的发生机制、传递方式,为遗传病的诊断、预防、治疗提供科学依据和手段,从而控制遗传病的发生,提高人类健康水平和人口素质。,随着科学的发展和各个学科的相互渗透,医学遗传学与生物化学、生理学、免疫学、病理学、药理学、社会医学等学科的关系越来越紧密,形成了临床遗传学。,临床遗传学:主要研究各种遗传病的临床 诊断、产前诊断、治疗、预防、 遗传咨询。,人类遗传学:是研究人类正常性状和病理性状 的遗传现象及其物质基础的科学。,二、医学遗传学的
2、分支学科,细胞遗传学:是研究人类染色体数目异常、 结构畸变类型、产生机理及其与疾病 的关系。,生化遗传学:用生物化学方法,研究遗传病 中的蛋白质或酶的变化以及核酸的相 应改变,从而认识分子病和遗传性代谢 病的机理。,分子遗传学:用分子生物学方法,从基因的 结构、突变、表达及调控等方面,研究控制 遗传病的遗传物质DNA的改变,为遗传病的基因诊断、产前诊断、基因治疗提供方法和手段。,群体遗传学:研究群体的遗传结构及其变化规律。医学群体遗传学则是研究人群中遗传病的发病率、遗传方式、基因频率、基因型频率、携带者频率及其影响因素等,以便控制遗传病在群体中的流行。,肿瘤遗传学:应用遗传学的基本原理和方法,
3、从不 同角度探讨肿瘤与遗传关系的一门学科。,免疫遗传学:研究免疫现象的遗传基础, 从分子水平阐明人类免疫现象的遗传、变异规律,了解与遗传有关的免疫性疾病。,药物遗传学:研究药物代谢的遗传差异和不同个体对药物不同反应的遗传基础,指导临床医生针对不同的个体用药以及为新药的开发提供科学依据。,遗传毒理学:研究环境因素对遗传物质损伤的机理,从而对环境中的三致物质进行检测。,三、医学遗传学在现代医学中的地位,医学遗传学的快速发展,随着科学不断进步,疾病谱发生了很大变化,遗传病对人类的危害越来越明显,从以下几点可以看出医学遗传学的重要地位。,1、遗传病有上升趋势,据统计我国每年出生2000万婴儿,约有30
4、万40万为严重遗传病的患儿;从人群患病率来估计,单基因病约有3%5%;多基因病15%20%;染色体病约有1%,肿瘤也是一种体细胞遗传病,导致死亡中占据第二位。,2、自然流产中有50%是由染色体异常引起,3、智力低下者有1/3以上有染色体和基因异常引起,从人群中未患遗传病的人来说,也并非与遗传病无关,因为他们有可能是某种隐性遗传病的携带者,据统计每个人约有56个隐性致病基因,虽然不患病,但要遗传给后代。 临床上常见疾病:高血压、冠心病、糖尿病、 精神分裂症等,研究证明都与遗传因素有关,列入多基因病。,肿瘤遗传学 Cancer genetice,肿瘤遗传学概述,概 念 肿瘤遗传学:应用遗传学的基本
5、原理和方法, 从不同的角度探讨肿瘤与遗传关系的一门学科。,研究肿瘤发生、发展的遗传基础,其中包括染色体的改变、癌基因、抑癌基因的作用、突变与修复等,阐明肿瘤发生发展的遗传机理,对肿瘤进行诊断、治疗和预防。,肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病,大量的证据表明,肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关;肿瘤易感性与多基因相关。 肿瘤是一种体细胞遗传病,各种环境因素作用于体细胞的遗传物质,引起DNA或染色体改变,在此基础上,一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞,再经过促进和进展等过程,才形成各种恶性肿瘤。,每一个正常细胞中都存在两种情况:一是某一特定的染色体抑制细胞分裂
6、,它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长;另一种是某一特定的染色体促进细胞的分裂,当受到刺激激活时,细胞就发生分裂,由此推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖,是由于促进分裂的染色体所致。今天大量的科学证据表明: 抑制细胞生长的染色体 抑癌基因 促进细胞生长的染色体 癌基因,几个观点 肿瘤(癌)的发生与常见的复杂性疾病 一样,是遗传因素(基因)和环境因素 相互作用的结果。, 肿瘤细胞是由细胞内与生长和增殖相关 的基因突变所引起。 从细胞水平上看:是体细胞遗传病。 从基因水平上看:是多个基因的变化, 为基因病。,癌是由单个正常细胞转化后无限增殖 的细胞克隆。,癌是基因多次突变(缺失)的积累, 其发展是一个多因
7、子介入的多阶段过程。,细胞癌变是细胞去分化的结果,主要 表现出低分化和高增殖的细胞特征。,第一节 肿瘤发生中的遗传因素,一、肿瘤的家族聚集现象,1癌家族 (cancer family):是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高(约20),发病年龄较早,通常按常染色体显性方式遗传。即在一个家系中几代人有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。,7代人842个成员95个患者,共发113个癌,发病年龄早,患者有不同器官的癌,以结肠癌为主(48人),此外有子宫内膜癌18人 、胃癌、卵巢癌、胰癌、乳腺癌等,男女发病机会均等,符合常染色体显性遗传(AD)。,2家族性癌 (familial carcinoma),
8、家族性癌: 是指一个家族内多个成员患同一类 型的肿瘤。,如:结肠癌病人有12%25%有家族史,因此 结肠癌可认为是家族性癌。 许多常见的肿瘤(如乳腺癌、胃癌、肺癌等)一般为散发,但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍,属于多基因遗传的肿瘤。,二、同卵双生子发病一致率研究,77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病的一致率高,遗传因素,20对同卵双生子发病部位调查: 患者均患同一部位的同样肿瘤,遗传因素,双生子调查中发现,同卵双生发病的一致率非 常高,主要是他们的遗传物质基础相同,遗传的表型也基本相同。,三、肿瘤发生的种族差异,移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人 高34倍。 黑人很少患
9、 皮肤癌、 睾丸癌 日本妇女患乳腺癌白人,松果体瘤其它民族10多倍。,种族是在地理、文化和遗传背景等方面相对隔离的人群。 不同种族中某些肿瘤发病率有明显的差异 例如:鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 发病率 13.3 3 0.4,肿瘤发生的种族差异,主要是由于遗传基础不同造成的。同样说明肿瘤发生与遗传因素有关。,第二节 遗传性恶性肿瘤和癌前病变,一些少见的肿瘤是由单个基因突变引起的,属于遗传性恶性肿瘤,其遗传方式为AD。有的单基因病和综合征中,有不同程度患恶性肿瘤倾向,称为遗传性癌前病变。 如:视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、家族性结肠息肉等,为眼球视网膜的
10、恶性肿瘤,发生率1/200001/10000,多见于4岁前发病,症状早期为眼底灰白肿块,无自觉症状,很难发现,待肿瘤长入玻璃体,使瞳孔呈黄色光反射时,才被发现,称为“猫眼”,恶性程度高,可随血液循环转移扩散,也能直接侵入颅内。,一、视网膜母细胞瘤 (RB),一部分视网膜母细胞瘤患者有13号染色体长臂缺失 核型为 46,XX(XY)del(13)(q14)这种病例常伴有畸形:大嘴大耳、宽鼻梁、智力低下等。,遗传型:约占40%,具有双侧发病,早发性 (1.5岁前发病), 有家族史,符合AD方式。 非遗传型:约占60%,多为单侧发病,晚发性 (2岁以后发病),无家族史,散发的。,视网膜母细胞瘤,发病
11、机理:“二次突变学说”,认为视母细胞瘤的发生需经二次以上突变。,生殖 细胞,分子水平研究表明:视母C瘤基因(RB)是一种 抑癌基因。 正常人 RBRB纯合子 生殖细胞突变后形成杂合子RBrb ,由于rb为隐性,杂合子RBrb仍具抑癌功能,所以是携带者; 再发生一次突变 形成纯合子rbrb或半合子rb,才失去抑癌功能而致恶性转化。 抑癌机理,主要是它去磷酸化后,与细胞转录因子(E2F)结合而抑制细胞周期由G1S期的进展,从而抑制细胞增殖。,杂合性丢失,当等位基因处于杂合时,会出现丢失或突变另一个基因的趋势,称为杂合性丢失(LOH)。,抑癌机理,主要是它去磷酸化后,与细胞转录因子(E2F)结合而抑
12、制细胞周期由G1S期的进展,从而抑制细胞增殖。,视网膜母细胞瘤(RB)杂合性丢失机制,二、肾母细胞瘤(WT),肾母细胞瘤是一种婴幼儿肾的恶性肿瘤,发病率为1/10000,3/4的肿瘤在4岁前发病。可分为遗传型和非遗传型。 遗传型:多为双则发病,发病年龄早, 符合AD方式,约占38% 非遗传型:多为单则发病,发病年龄晚, 约占62%,临床表现:患者腹部有无症状的肿块,肿块光滑、质坚硬,常伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。 一些无虹膜症患者,发现11号染色体短臂中间缺失,核型 46,XX(XY)del(11)( p12 p13)。 研究表明,在11p13上有抑癌基因,它的缺失与肾母
13、细胞瘤的发生有关。,三、神经母细胞瘤(NB),神经母细胞瘤是一种儿童中常见的恶性胚胎肿瘤,起源于神经嵴。发病率约为1/10000,遗传方式为AD。分为遗传型和非遗传型,遗传型占20%,发病年龄早,有多发性特点,有的伴有神经纤维瘤、甲状腺髓样瘤、节神经瘤等。 致病基因定位在 1p36.1p36.2,一些单基因遗传病和综合征中,有不同程度的患恶性肿瘤倾向,称为癌前病变,其遗传方式大部分为AD。 (一) 家族性结肠息肉(FPC) 家族性结肠息肉症,人群发病率为1/10000,表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉,尽管无症状,但35岁左右恶变为结肠癌。90未经治疗的患者将死于结肠癌。基因定位于5q2
14、1,是一种抑癌基因。,四、癌前病变的肿瘤,家族性结肠息肉症系谱,结肠内壁上有大小不等的息肉,多在30岁前无症状,但有发展为结肠癌的趋势,其症状是便血带有粘液,肠梗阻等。,遗传方式: 常染色体显性遗传(AD),(二)神经纤维瘤(NF),遗传方式:常染色体显性遗传(AD), 临床表现:患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维样 皮肤瘤,有6个以上直径超过1.5cm 的牛奶咖啡斑可诊断为该病。 在儿童期时皮肤可出现神经纤维瘤,主要分布于躯干,大小不一,质软,数多。成年患者的虹膜上可出现小结节。3%15%可恶变成纤维肉瘤、鳞癌等。 基因定位于17q11.2 它是一种抑癌基因。,(三)基底细胞痣综合征(BCNS),
15、遗传方式:常染色体显性遗传(AD), 临床表现:患者的面部、手臂和躯干部有 多个基底细胞痣,青春期增多, 可发生恶变, 40岁时大部分恶变 为基底细胞癌。 基因定位于9q22.3 q31 以上三种单基因病均为癌前病变的肿瘤。,第三节 肿瘤的遗传易感性,一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性,在此基础上接受了外界环境因素的作用,即可导致肿瘤的发生。 肿瘤遗传易感性:指在一定内、外环境因素 影响下,由于遗传基础决定的个体易 患某种恶性肿瘤的倾向性。 既包括染色体水平改变,也有基因水平的改变。,一、染色体的脆性部位与肿瘤 人类染色体上还有一些易发生断裂的部位,称为可遗传的脆性部位。 其中一些与瘤细胞染
16、色体异常的断裂点一致或相邻,另一些与已知癌基因的部位一致或相邻。,如:叶酸敏感的脆性部位(2q11、2q13、6p23、 8q22、 9p21、 Xq27), 肿瘤的关系:一些恶性肿瘤染色体畸变断裂点与脆性位点一致,为染色体重排提供了条件。,二、染色体不稳定综合征与肿瘤 一些疾病由于DNA修复缺陷而致染色体不稳定,易于发生断裂或重排,称染色体不稳定综合征,在此基础上易患白血病或其它恶性肿瘤。,主要包括,Bloom综合征(布卢姆综合征) Fanconi贫血(先天性全血细胞减少症) 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病,(一)Bloom综合征 遗传方式:常染色体隐性遗传(AR) 多见于东欧犹太人,
17、患者身材矮小、面部蝶形红斑皮疹,免疫力下降,常伴白血病。 在患者外周血淋巴细胞培养中,姐妹染色单体交换(SCE)高于正常人10倍,主要是DNA聚合酶,连接酶活性,DNA 修复酶系有缺陷。 基因已定位于15q26.1。,遗传方式:常染色体隐性遗传(AR) 是一种儿童骨髓疾病,全血细胞,伴侏儒,小眼球,心、肾畸形,皮肤有牛奶咖啡斑或色素沉着,易患白血病,比一般人高20倍,可发生鳞状上皮癌。其染色体自发断裂率高,缺少外切核酸酶。 基因定位在 20q13,(二)Fanconi贫血,(三)毛细血管扩张性共济失调 遗传方式:常染色体隐性遗传(AR) 多在儿童期发病,1岁左右学走路时出现共济失调,46岁时,
18、面部,颈部毛细血管扩张,动眼N障碍,眼球不能随意转动,免疫功能缺陷, 患者拌有白血病,特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。 致病基因定位在 11q22q23,(四)着色性干皮病 遗传方式:常染色体隐性遗传(AR) 患者皮肤对紫外线敏感,受到阳光照射的部位,色素沉着、红斑、水泡、结疤皮肤癌。常在儿童期发生恶性肿瘤而死亡。,原因:患者体内DNA修复系统缺陷,缺少核酸内切酶,不能切除被紫外线诱发的嘧啶二聚体,由基因突变引起。,三、免疫缺陷与肿瘤 肿瘤的发生是一个多步过程,免疫缺陷能使突变细胞得以逃脱免疫监视,而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向,例如无丙球蛋白血症;免疫缺陷症等,患者淋巴细
19、胞减少,无浆细胞,不能形成抗体,常常被病菌感染早期死亡,幸存者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。,四、染色体病与肿瘤 临床资料表明,染色体病患者易患肿瘤,例如: 21三体综合征(先天愚型) 易患白血病; 18三体综合征 易患肾母细胞瘤; Turner综合征(性腺发育不全) 易患卵巢癌; Klinefelter综合征(先天性睾丸发育不全) 易患男性乳腺癌。,综上所述, 染色体脆性部位; 染色体不稳定综合征;免疫缺陷病;染色体病它们与肿瘤的发生有关,在决定肿瘤的易感性上起重要作用,即说明易感基因的存在,肿瘤具有遗传易感性。,第四节 染色体异常与肿瘤,1941年,Boveri提出了肿瘤的染色体理论,证明肿
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