2019药理学-李庆平-6作用于离子通道的药物.ppt
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1、作用于心血管系统 离子通道的药物,药理学系 孙秀兰 ,第四篇 作用于循环系统及血液系统的药物,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,电极,电极,-,-,Cytoplasm,Ion channels,Cell membrane,“Giga-seal“,Glass,microelectrode,Suction,1 m,Patch clamp recording,第一节 心血管系统离子通道,通道:跨膜蛋白,
2、允许K+、Na+、Ca2+等离子通过 特性:通透性;选择性;门控性 类型:电压门控性 配体门控性 机械门控性 漏通道,离子通道分类,钠通道 钙通道 电压门控钙通道:L, P,Q,N, R,T型; 配体调控性钙通道:IP3Rs,RyRs 钾通道 电压依赖性钾通道:Ikr, IK1, Ito, If等; 钙依赖性钾通道:BKCa,IKCa,SKCa等; 配体门控性钾通道:KATP,KACh等; 氯通道 -氨基丁酸受体(GABAA-R),离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道,Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltag
3、e dependence,Na+,Ca2+,A,B,N,C,离子通道结构-电压依赖性钾通道:,N,C,out,in,Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependence,K+,A,B,N,N,N,N,C,C,C,C,电压依赖性通道的三种功能状态,一、电压门控钠、钙、钾通道 (一)钠通道 存在心房肌、心室肌、希浦系统,产生INa, -70mv激活,产生动作电位,Na+,Na+,Na+,-,+,-,+,神经细胞(局部麻醉药和 抗癫痫药),心肌细胞(抗心律失常药 -钠通道阻滞药),A,B,(二)钙通道 6
4、种亚型:L、 N、 T、 P、 Q、 R 型。心血管系统主要是 L 和 T 型,以L型最重要,是影响心脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节,又称二氢吡啶类(DHPs)敏感的钙通道。,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,心脏慢反应细胞除极 (窦房结、房室结) 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平 台期钙内流 平滑肌细胞紧张性,钙通道阻滞药,A,B,(三)钾通道 多样性 1. Ito(transient outward K channel) 包含Ito1(非钙依赖)和Ito2(钙依赖),参与复极1相,阻断剂:4-AP 2. Ik (delayed rectifier K channel) I
5、ks(slowly activating component) 参与复极2相 Ikr(rapidly activating component) 参与复极3相 Ikur (ultrarapidly acvtivating component) 参与心房复极 3. IK1(inward rectifier K channel),K+,K+,K+,-,+,-,+,K+,K+,K+,抗心律失常药-钾通道阻滞药 (延长动作电位时程药物): 主要抑制Ikr钾电流,延长心肌细胞动作电位时程,降低自律性,延长有效不应期。,A,B,(四)起搏通道(If) -允许Na+、K+通透,存在于自律细胞,If受细胞内c
6、AMP调节, cAMP增高,则If电流增大。,A,B,心室肌细胞AP的形成,配体门控性离子通道-ATP敏感钾通道,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,Signals,ATP/ADP,KATP Channel,K+,+,+,Ca2+,Ca2+,Secretory granules,磺酰脲类口服降糖药 -抑制ATP敏感钾通道, 促进胰岛素分泌。,ATP敏感钾通道开放剂 -促进K+外流,细胞膜超极化,降压、平滑肌舒张。,GLUT-2,配体门控性离子通道-ACh敏感钾通道,M-R,ACh,K+,-,-,-,+,+,+,ACh敏感钾通道,ACh与M受体结合-激活ACh敏感钾
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