《药物代谢》ppt课件.ppt
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1、药物代谢,Drug metabolism,本章要求,掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法,Introduction,1. 概念: Drug metabolism Biotransformation,氯丙嗪体内主要代谢途径,异烟肼体内主要代谢途径,Drug metabolism and effect,失活(pharmacological deactivation)或降低 活化(pharmacological activation)或增强 产生毒性代谢物(toxication)或作用改变 一
2、般极性增高,水溶性增加,有利于排出体外,糖尿病,糖尿病是一种遗传倾向的慢性代谢性紊乱性疾病,主要因胰岛素分泌绝对或相对不足所引起的碳水化合物、脂肪、蛋白质、水及电解质的代谢紊乱。,临床表现:糖耐量降低、高血压、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦,痛风,痛风是与遗传有关的嘌呤代谢紊乱所引起的疾病。,痛风的发病原因是血液中的尿酸浓度过高,形成尿酸结晶沉积在组织中。痛风的标志是高尿酸血症。,肝脏的功能: (1)代谢功能 (2)胆汁生成和排泄功能 (3)解毒作用 (4)血液凝固功能 (5)免疫功能 (6)其他功能,Drug Metabolism Enzyme and Site,肝细胞内质网(endoplas
3、mic reticulum): (1)粗面内质网 :蛋白质合成 (2)滑面内质网:肝微粒体(microsome) 糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢 胆汁合成,Drug Metabolism Site,Drug Metabolism enzyme,肝微粒体酶系统与细胞色素P450 肝微粒体(microsome)是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片,属亚细胞成分。几乎所有药物的相反应及相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。 非微粒体酶系,其他部位: 胃肠道:CYP450(CYP450 3A4在人类小肠壁中有较高水平的表达)、
4、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。 另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。,Drug Metabolism Site,微粒体混合功能氧化酶系统(Mixed-function oxidases, MFOs ): CYP450、 CYP450 reductase、黄素蛋白、 NADPH等,Drug Metabolism enzyme,CYP催化反应所需辅因子,I:线粒体和细菌中 II:真核生物内质网中,黄素衍生物:黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD) 黄素单核苷酸(FMN)作为辅酶 以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
5、)、 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) 辅酶,CYP催化反应所需辅因子,FMN 和FAD的分子结构,NAD+和NADP+的分子结构,Drug Metabolism enzyme,CYP450:在激活底物与氧结合过程起关键作用 CYP450催化羟基化反应:,CYP450,NADP+ + H2O + ROH,NADPH + H+ + O2+ RH,CATALYTIC CYCLE OF CYP450,CYP450 的命名: 目前其成员已发现600多种,分为132个族,根据其氨基酸序列,以及底物专一性和可诱导性,各种同工酶可被分为不同的家族:40%以上相同序列为一族,1,2,3; 55%以上相同序
6、列为一亚族,A, B, C, D, E。 CYP2D6 2: 家族 D: 亚家族 6: 单酶,对于外源性物质代谢有重要意义: CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1,2C19,2C9,2D6,3A4等,3A4是人体中分布最广的CYP450,2D6和2C19与代谢多态性有关。,23,Cytochrome P450 gene families,CYP450,Human 17,Plants 22,Insects 3,Fungi 11,Yeasts 2,Nematodes 3,Bacteria 18,Molluscs 1,24,CYPs结构三维结构高度保守,不同
7、种属间CYPs的序列差异大,但其三维结构高度保守,人类CYP2C9与细菌CYP450 BM3 晶体结构的重叠图,人类CYP3A4晶体结构 Williams et al. SCIENCE 2004: 305(30), 683-6.,25,人类细胞色素P450家族,目前已证实的人CYP家族: CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 功能: CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢 CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇 激素的代谢 CYP
8、 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢 CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), .,CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用,CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4参与了近90%药物的代谢,Drug Metabolism enzyme,非微粒体酶: 线粒体:单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。 细胞浆:醇、醛脱氢酶,黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等,谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。 血浆:酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。,代谢反应类型
9、,I相反应(phase I): 引入官能团反应,一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等,生成含有-OH,-NH2,-SH,-COOH等基团的代谢物,为二相反应做准备。 II相反应(phase II):结合反应,一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物,是药物的去毒化过程,使药物的水溶性增大,以利于排泄。,第一相反应,氧化反应 还原反应 水解反应,氧化反应,1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用,C,H,3,N,H,C,H,3,
10、C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,O,H,芳香环羟基化,利多卡因,脂肪链羟基化,戊巴比妥,环氧化,苯并芘,N-去烷基化,安定,O-去烷基,非那西丁,N-氧化,苯海拉明,非微粒体酶系参与的氧化反应,醇、醛氧化,麦酚生(肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸),醇脱氢酶,嘌呤氧化,茶碱,黄嘌呤氧化酶,R-CH2NH2R-CHO + NH3,醛脱氢酶,单胺氧化(单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺,并进一步氧化成羧酸),还原反应( Reduction),羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢
11、酶还原为醇。(由非微粒体酶催化) 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 (由微粒体酶催化) 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 (由微粒体酶催化),水解反应(Hydrolysis),酯类水解:可发生在血浆和肝微粒体中,由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化,分解为羧酸和醇。 酰胺类水解:较酯慢,可被血浆中酯酶水解,也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。 酰肼的水解,普鲁卡因胺,结合反应(Conjugation),地西泮的代谢,去甲地西泮M1有药理活性,在一些国家是注册药品,影响因素(Effects on Drug Metabolism),生理因素 药物
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