2019郭颖杰《药 理 学》充血性心力衰竭.ppt
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1、第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs for the treatment of congestive heart failure,第一节 概述 充血性心力衰竭 congestive heart failure ,CHF 是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”,此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出,而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血,引起的一系列临床症状和体征,故又称为慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency),慢性心衰症状,动脉系统供血不足: 倦怠、 乏力 射血不足 肺充血 呼吸困难(劳力性、端坐) 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血
2、 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 收缩功能障碍:心肌收缩力量减少,速度减小,导致心输出量下降。 舒张功能障碍:心室舒张功能不全; 心室的顺应性:V/P ,反应心室壁僵硬度。 顺应性 扩张阻力 充盈 心输出量 血流动力学参数的变化:心输出量 心率 心肌耗氧量(收缩力,心率,心室壁张力) 前负荷和后负荷、,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死(心肌细胞数量 ) 心肌细胞外基质(胶原、纤连蛋白等)增 加,心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构(心肌重量 ,致形态 和功能改变),二、CHF神经内分泌变化(早期代偿,后期恶化)
3、1、交感神经系统激活 心排出量 压力感受器刺激 交感神经兴奋 早期:心收缩力加强-代偿作用 后期:NE浓度升高 血管收缩 后负荷 心肌肥厚 心率 心率失常 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活 早期: CHF时肾血流量 醛固酮分泌 水钠潴留 血流量 长期: 收缩血管 后负荷 ;水钠潴留 前负荷 加重CHF 促进生长因子产生,细胞外基质合成 心肌肥厚,2)、内皮素增多:收缩血管,促生长致心室重构 3)、肿瘤坏死因子(TNF-)增多(巨噬细胞、 心肌细胞分泌)促进炎症反应,负性肌力作用 4)、心房钠尿肽、EDRF、PGI2:排钠利尿、扩张 血管(多为有益),3、内源性调节物质的释放,1
4、)、精氨酸加压素增多:收缩血管,增加负荷,三、 受体信号转导变化,1. 1受体下调,密度 2.1受体与G蛋白脱藕联,Gs 心脏对 受体激动药敏感性 ,cAMP Ca2+ 心肌收缩力减弱,1. 正性肌力药物 1)强心苷类 : 地高辛, 2)非苷类正性肌力药物: 磷酸二酯酶抑制剂:米力农, 维司力农; -受体激动药:多巴酚丁胺 2 . 减负荷药物 1) 血管紧张素系统抑制剂:卡托普利,氯沙坦 2) -受体阻断药: 美托洛尔 3)利尿药:氢氯噻嗪、呋塞米 4)其它扩张血管药:钙拮抗剂(氨氯地平); 血管扩张药 (硝酸酯类) 3.逆转心肌重构肥厚药: ACEI:卡托普利等,四、治疗CHF药物的分类,(
5、一)强心苷(甙) cardiac glycoside 【来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄,毛花洋地黄,黄花夹竹桃等,故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有 地高辛(digoxin,中效类), 洋地黄毒苷(digitoxin,慢效类) 及毛花苷丙(cedilanide,速效类)。,一、正性肌力药物,甾核,内酯环,三分子洋地黄毒糖,地高辛的化学结构,苷元 ( 配基 ),体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d
6、33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排,【药理作用】 1、对心脏的作用 (1)正性肌力作用 a) 加强心肌收缩力: 1) 加快心肌收缩速度, 缩短收缩期: 相对延长舒张期,回流量; b) 增加心输出量: 正性肌力作用,消除交感神经张力,无明显地收缩血管作用,心输出量增加。 c) 降低心脏的耗氧量:(心肌收缩力,心室壁张力,心率) 对CHF心脏收缩力 耗氧量; 心排血量心室容积室壁张力耗氧量; 心率耗氧量 总耗氧量;,强心苷作用机制抑制Na+-K+
7、-ATP酶 正性肌力作用:酶活性部分抑制(约20) Na Na-Ca2+交换 内Ca2+( Ca2+内流、释放) 中毒机制:酶活性抑制 30% 中毒 (心律失常) 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,(治疗量),(过量),接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制,(2)负性频率作用 (减慢心率) 治疗量: 对CHF心脏: 1.心肌收缩力增敏主动脉窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经 窦房结自律性 心率 ; 增加心肌对迷走神经的敏感性 可用阿托品对抗心动过缓和传导阻滞。,(3)对心脏电生理特征的影响: 直接作用(对心肌细胞);间接作用(通过迷走神经)电生理1)自
8、律性:窦房结: 加强迷走神经,降低窦房频率 机制:迷走神经加速K+外流膜电位与阈电位距离自律性 浦氏纤维:抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张 电位自律性 异位节律 2)传导性: 房室结:迷走神经兴奋性传导 Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位传导 3)有效不应期: 心房:迷走神经加速K+外流 有效不应期 浦氏纤维:抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大 舒张电位动作电位时程 有效不应期,2 . 对肾脏的作用(利尿) 强心苷 心输出量 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 (肾小管细胞) Na+重吸收 利尿 肾血流量 抑制RAAS活性 3. 对血管的作用 正常人收
9、缩血管,外周阻力增加,局部血流减少, 心衰病人强心苷抑制交感神经收缩血管,外阻降低,血流增加。,4、对神经系统的作用: 交感-副交感神经系统: 治疗量: 负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周心率 ; 中毒量:兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常 兴奋延脑极后区催吐化学感受区呕吐; 严重中毒:兴奋中枢神经行为或精神失常,谵妄,惊厥。,【临床应用】 一、慢性心功能不全(CHF): 1.伴有心房纤颤,疗效最好; 2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全) 疗效良好; 3.心肌病变:(心肌炎,严重心肌损伤,肺源性心脏病,继发于甲亢,严重贫血,维生素B1缺乏所致) 疗效较差; 4.伴有机械性阻塞:(缩
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