沈阳药科大学《药物分析》II(药物分析专论)课件.ppt
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1、药物分析(药物分析专论),药物分析教研室 孙立新 副教授,药物结构,性质,分析方法,第四章 芳酸类药物的分析 The Analysis of Aromatic Acids,第一节 概 述 一、分类 羧基直接与苯环相连接的药物。,根据结构分为: 水杨酸类 苯甲酸类 其它芳酸,1、水杨酸类 代表药物有,阿斯匹林,水杨酸(钠),对氨基水杨酸(钠),2、苯甲酸类 代表药物,苯甲酸(钠),氨甲苯酸,泛影酸,3、其它芳酸 代表药物,止血敏,布洛酚,二、性质 1、性状: 大多数是结晶性固体 少数为液体(水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯) 2、溶解性: 游离芳酸类药物,几乎不溶于水,易溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐易溶于水
2、,3、酸性: 芳酸类药物分子中具有COOH,所以显弱酸性 药用芳酸pKa在36之间。 具有酸性,可以与碱成盐。 4、紫外吸收: 具有苯环,所以具有紫外吸收。,一、呈色反应 1、FeCl3反应,紫堇色,第二节 鉴别反应,+,+, 苯甲酸的碱性或中性溶液与三氯化 铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色 沉淀。,2、茚三酮反应 具有类似-氨基酸结构如氨甲苯酸,可与茚三酮反应,产生蓝紫色的缩合物,+,二、阿斯匹林水解产物的反应,三、重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基结构,在盐酸酸性溶液中,与亚硝酸钠试液发生重氮化反应,生成重氮盐,与碱性萘酚偶合产生橙红色沉淀。,四、溴代反应 酚羟基邻位、对位的氢比较
3、活泼,很容易被溴取代。 五、紫外光谱法 六、红外光谱法,第三节 水杨酸类药物的分析,一、特殊杂质检查 (一)、阿斯匹林中的杂质检查 1、 炽灼残渣 2、 重金属 3、易碳化物,4、溶液的澄清度检查: 检查碳酸钠试液中不溶物 酚类(如苯酚) 醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 杂质碳酸钠试液中不溶,而阿斯匹林溶于碳酸钠试液。,5、水杨酸,来源: 生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中 水解产生。,原理: 阿斯匹林无酚羟基,不与高铁反应。 水扬酸有酚羟基,与高铁反应生成紫堇色,(二)、对氨基水杨酸中的杂质检查,杂质来源:未反应完全的原料间氨基酚 遇热受潮生成间氨基酚,再 被氧化成二苯醌型化合物,检查
4、方法: 双相滴定法(ChP2000) HPLC(USP23),二、含量测定,(一)、阿斯匹林含量测定酸碱滴定法,1 直接滴定法,原理:阿司匹林具有游离羧基,具有酸 性,以标准碱滴定液直接滴定。,方法: 取本品0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性) 20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定.每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02的C9H8O4。,中性乙醇:溶解供试品 防止酯水解。 目的:扣除乙醇中酸的影响。,2. 水解后剩余滴定法 原理:阿斯匹林酯结构在碱性溶液中易于水解,加入定量过量的氢氧化钠滴定液,加热使酯水解,剩余的碱
5、用酸回滴.,需做空白试验校正. 目的:NaOH在加热时易吸收CO2, 用酸回滴定会消耗酸,影响结果,3.两步滴定法 适用于阿斯匹林片剂 片剂稳定剂:酒石酸或枸橼酸 分解产物:水杨酸和醋酸 第一步:中和 第二步:水解和测定,(二)、对氨基水杨酸钠含量测定 亚硝酸钠滴定法 对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基,能在盐酸存在下与亚硝酸钠定量地发生重氮化,生成重氮盐.,第四节 苯甲酸类药物的分析,一、苯甲酸钠的含量测定双相滴定法 原理: 苯钾酸钠溶于H2O 苯甲酸 不溶于H2O,溶于乙醚,滴定前:苯甲酸钠 甲基橙指示剂,呈黄色 (pH3.14.4)红 黄,滴定中: 苯甲酸钠+盐酸,苯甲酸,滴定终点:过量HCl,
6、 使指示剂变橙红色,水相,乙醚相,第一章 糖类和苷类药物的分析,一、糖类 1、医学上的糖类 葡萄糖, 乳糖(半乳糖-葡萄糖), 蔗糖(葡萄糖-果糖) 2、分类: 糖类就其化学结构来看,属于多羟基醚或羟基酮以及它们的多缩聚体.,依其是否能水解及水解产生简单糖分 子多少,可分为: (1) 单糖类: a、戊糖:5个C原子 b、己糖:6个C原子 c、醛糖 d、酮糖 (2) 双糖类:乳糖,蔗糖 (3) 多糖类:淀粉,纤维素,3、 性质 (1) 单糖、双糖为无色固体(无色结晶或结晶性粉末)或糖浆状液体,易溶于水、不溶于乙醚及其它有机溶剂,微溶于乙醇。 (2) 多糖:一般不溶于水。,4、 鉴别 (1) 灼烧
7、试验: 糖类直火燃烧并产生焦糖臭味(一般用于蔗糖的鉴别) (2) Molish试验 糖类浓H2SO4(脱水)糠醛或糠醛衍生物+a-萘酚呈色 (3) 游离醛基或酮基的还原反应: 单糖或含半缩醛基的双糖均具有还原性。,(4) . 比旋度,蔗糖:不得少于+66(10%水溶液),乳糖:+52.052.6 (10%水溶液,并100ml中加氨试液0.2ml),无水葡萄糖:+52.653.2,葡萄糖:+52.553 (10%水溶液,并100ml中加氨试液0.2ml),5、 含量测定 (1) 旋光法(Polarimetry) 旋光度:直线偏振光通过光学活性化合物液体或溶液时,能引起旋光现象,使偏振光平面向左或
8、右旋转,旋转的度数称旋光度。 比旋度:偏振光透过1dm且1ml中含旋光物质1g的溶液,在一定波长一定温度下测得的旋光度称比旋度。,a=aCL a:旋光度;a:比旋度 ChP2000采用钠光谱的D线(589.3nm),测定旋光度,除另有规定外,测定温度 20,测定管长度2dm,物质浓度以C (g/ml)表示,则:,若物质浓度用%浓度(g/100ml)表示,C 以C/100代入,则:,即,如果已知被测物质的比旋度a,根据测量 得到的比旋度a,由上式即可计算出被测物 质的百分浓度。,(2) 折光率法(Refractometry) 折光率与溶液浓度(W/V)的关系 用下式表示:,n :折光率 n0:同
9、温度时水的折光率(20为1.3330) F :经反复试验测得的折光因数 P :溶液的百分浓度(%,W/V),n=n0+FP,sini:光线入射角的正弦 sinr:光线折射角的正弦,只要求得折射因数F,从溶液的折光率和水溶液的折光率即可计算出溶液的浓度.,本法可用于葡萄糖的快速测定,但测定结 果较旋光法偏高。,折光仪:阿培氏折光计 测定前用棱镜或水进行校正。 20时水的折光率为1.3330 25时水的折光率为1.3325 40时水的折光率为1.3305,Chp2000未见用于含量测定,但用于纯度检查。,二、苷类 1、含义: 糖类和有羟基的非糖有机化合物缩合成环状缩醛结构的化合物,其水解产生糖+非
10、糖类化合物(苷元或称配基),2、分类:按苷元的结构分为: (1) 氰苷类(如苦杏仁苷) (2) 恩苷类(如大黄酚) (3) 黄酮苷类(如芦丁) (4)甾体强心苷类(如洋地黄毒苷) (5)皂苷类(如甘草皂苷),3、 构成天然苷类的糖 (1) 葡萄糖; (2) 其他的五碳糖、六碳糖; (3) 特殊的去氧糖类(洋地黄毒糖),4、性质 (1) 味苦,中性(有的呈酸性,也有呈碱性,称生物碱苷) (2) 多为白色结晶,易溶于水,不溶于甲醇、乙醇,难溶于非极性溶剂中。强心苷类难溶于水,可溶于乙醇及氯仿。,5、 鉴别 (1) 天然产的苷类:均呈左旋性,无还原性.但当苷在碱性或酸性下水解后,生成苷元和糖类,后者
11、多为右旋且具有还原性。 鉴别方法: 天然苷:左旋性,无还原性 已水解苷:右旋,有还原性,(2)Keller-kiliani反应,(3) Kedde反应,6、 含量测定 ChP2000对洋地黄毒苷采用比色法、荧光法或色谱法测定。 (1)比色法: 地高辛原料、地高辛注射液采用碱性三硝基苯酚显色后,于485nm处比色测定。,(2)荧光法: 地高辛片剂含量测定、含量均匀度检查、溶出度采用荧光法测定。是利用洋地黄毒苷+VC+H2O2+HCl产生荧光(激发波长360nm,发射波长485nm)。,第二章 醇、醚、醛和酮类药物的分析,一、醇 1、 代表药物及特点:,CH3CH2OH,乙醇,甘油,二巯丙醇,三氯
12、叔丁醇,三梨醇,结构分析: 含-OH(醇羟基),可与酸成酯。 a-活泼H(乙醇、三氯叔丁醇)反应(在碱性下与碘反应生成碘仿); 丙烯醛反应(甘油、二巯丙醇,碱性下加热生成丙烯醛);,三氯叔丁醇碱性下加热回流生成氯化钠,可加入定过量硝酸银,过量硝酸银用硫氢酸铵滴定,以硫酸铁铵为指示剂,可以定量测定; 本类药物具有还原性,可采用碘量法或高碘酸法测定。,2、 鉴别反应 (1) 碘仿反应(a-活泼H):乙醇在OH-下可被碘氧化生成甲酸盐,并生成碘仿臭气或黄色 CH3CH2OH+4I2+6NaOHCHI3+5NaI+ HCOONa+5H2O 三氯叔丁醇 同上,碘仿(a-活泼H),(2) 丙烯醛反应: 甘
13、油、二巯丙醇在碱性下加热,即产生丙烯醛的刺激性臭气。,+2H2O,(3) 沉淀反应:,+PbAC2,+2HAC,3、 含量测定 (1) 碘量法:基于巯基的强还原性 原理:,+I2,+2HI,(2) 方法:,同时做空白实验。,(2)高碘酸法: 凡含有邻位二元或多元羟基的化合物均能被高碘酸氧化生成相应的小分子酸和醛,反应时n个相邻羟基,消耗n-1个高碘酸。,生成的HCOOH用NaOH标准液滴定; 或生成的HIO3+KI I2用Na2S2O3滴定。,C6H14O6+5HIO42HCHO+4HCOOH +5HIO3+H2O,(3) GC法 乙醇的测定,可采用GC法 (顶空GC法),二、醚 1、 代表药
14、物: C2H5-O-C2H5麻醉乙醚 2、 杂质检查: (1) 酸度(2)醛类(3)过氧化物,(4)异臭 (5)不挥发物,三、醛 1、 代表药物:,HCHO,CCl3CH(OH)2,甲醛,乌洛托品,水合氯醛,2、 鉴别: (1) 醛基的还原反应: 碱性酒石酸酮(Fehling) Cu2O红色 氨制AgNO3液(Tollen) Ag 银镜 (2) 甲醛的反应: 甲醛+H2SO4+变色酸 紫色(专属反应),(3) 水合氯醛的反应: 水合氯醛+NaOH CHCl3+HCOONa+H2O (形成二液层),(4) 乌洛托品反应: 乌洛托品加稀酸,加热即分解生成甲醛和铵盐。生成的甲醛具有特臭味,并和氨制硝
15、酸银反应生成银镜。铵盐加碱放出氨气。,NH4HSO4+2NaOHNH3+Na2SO4+2H2O,HCHO+2Ag(NH3)OHHCOONH4 +2Ag+3NH3 +H2O,6HCHO +4NH4HSO4,C6H12N4+4H2SO4+6H2O,3、 含量测定: (1) 碘量法: 醛+I2(定、过量)醛基在OH-下 被I2氧化成相应的酸,剩余碘在酸性 下以Na2S2O3滴定。,(2) 中和法(氧化后剩余滴定法) HCHO+NaOH+H2OHCOONa+H2O 2NaOH+H2SO4Na2SO4+2H2O,(3) 剩余碱水解法 水合氯醛+NaOHCHCl3+HCOONa 2NaOH+H2SO4Na
16、2SO4+2H2O 水解生成CHCl3在碱性下会有少量分解 消耗碱 CHCl3+4NaOHHCOONa+3NaCl+2H2O 生成的NaCl可采用银量法测定后折算成 NaOH的体积,自酸碱滴定中扣除。,(4) 酸水解后剩余滴定法 乌洛托品+H2SO4(NH4)2SO4+6HCHO H2SO4(过量)用碱测定。,三、酮 1、 代表药物,富马酸酮替酚,吡喹酮,扑米酮,扑米酮酸性下分解,生成甲醛,可利用甲醛的专属反应鉴别。 扑米酮碱性下加热灼烧分解生成氨气,可利用红色石蕊试纸鉴别。,富马酸酮替酚环上氮显碱性,可采用非水滴定法测定含量,富马酸不干扰; 富马酸酮替酚环上酮可与二硝基苯肼反应,生成红色絮状
17、沉淀。,第五章 芳胺及芳烃胺类药物的分析 The Analysis of Aromatic amines and Aromatic alkylamines,芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。,芳胺类* : 酰胺类、对氨基苯甲酸酯类 苯乙胺类 氨基醚衍生物,芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上。,1.结构特点:,苯胺酰基衍生物,酰胺基邻位 或对位有取代基。,第一节 芳胺类药物的分析,一、酰胺类,代表药物有:,对乙酰氨基酚,盐酸利多卡因,2性质:,利多卡因,酰胺基邻位上有两个甲基,有很大空间位阻,水解较为困难。(利多卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解), 水解后可发生重氮化反应 具有酰胺结构共性。 水解
18、成芳伯氨基,发生重氮化偶合反应。, 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子,显弱碱性,能与酸成盐,且能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应。, 与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基(对 乙酰氨基酚),可与FeCl3作用呈色。, 紫外吸收 具有苯环结构,有紫外吸收。,二、对氨基苯甲酸酯类,具有对氨基苯甲酸酯基本结构。 具有游离的芳伯氨基。,1结构特点:,代表药物有:,盐酸普鲁卡因,苯佐卡因,盐酸丁卡因,2性质:, 具有芳伯氨基,发生重氮化 或重氮化-偶合反应, 碱性 具有脂烃胺侧链碱性,能与生 物碱沉淀试剂发生反应。, 具有酯的结构,容易水解。, 紫外吸收 具有苯环结构,有紫外吸收。,三、鉴
19、别反应 1、重氮化-偶合反应 具有芳伯氨基药物,如盐酸普鲁卡因等,在酸性溶液中与NaNO2TS发生重氮化反应,再与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合物。 具有潜在芳伯氨基,如对乙酰氨基酚,水解后可得芳伯氨基,能发生类似反应。, 盐酸丁卡因(芳香第二胺结构)与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物 沉淀。,2、三氯化铁反应 具有酚羟基(如对乙酰氨基酚),可 与FeCl3TS作用显蓝紫色。,3、与生物碱沉淀试剂反应 具有烃胺侧链,与生物碱沉淀试剂反应. 根据沉淀颜色或测定沉淀熔点进行鉴别。 常用生物碱沉淀试剂:氯化金试液, 碘试液,碘化汞钾试液,苦味酸试液等。,4、与重金属离子反应,(1)与铜离子
20、的反应,(2)与钴盐反应,5羟肟酸铁的反应,具有酰胺结构,被H2O2氧化成羟肟酸,羟肟 酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁,随即 变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。,具有酰胺结构的药物,羟肟酸,羟肟酸铁,6、水解产物的反应 (1)苯佐卡因的鉴别试验,(2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验,三 杂质检查 1、对乙酰氨基酚杂质检查 对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外,还需要检查:乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质(对氯乙酰苯胺) 、对氨基酚等特殊杂质。,对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。,(1)乙醇溶液的澄清度与颜色 对乙酰氨基酚易溶于乙醇中,如乙醇液不澄清
21、或有颜色,则说明有杂质存在。 生产工艺用铁粉作还原剂,如带入成品,则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。 中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。,(2)有关物质(对氯乙酰苯胺),对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时,如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。,副反应,TLC法 样品液, 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液(50g/ml), 分离系统 硅胶GF254 氯仿-丙酮-甲苯(1352), 限量:, 点样量 样品液:200l 点于硅胶GF254薄层板上 对照液:40l, 判断 在254nm波长紫外灯下观察,供试品与对照品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。,(3)对氨基酚
22、制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 检查原理: 对氨基酚在碱性条件下,与亚硝基铁氰化钠作用,生成蓝色络合物,与对照液比较判断对氨基酚的限量。,检查方法:,限量:0.005%,四、含量测定 1亚硝酸钠滴定法 原理 具有芳伯氨基药物,在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐,根据消耗NaNO2量,计算出含量。 潜在芳伯氨基药物,如芳酰氨基、硝基等,可先水解或还原,得芳伯氨基后,再进行测定。, 操作中的主要条件 重氮化反应属于分子反应 滴定液NaNO2及反应生成的重氮 盐都不稳定 反应速度受多种因素影响,第一步反应速度比较慢,而后两步反应速度则比较快。,反应速度与药物结构的关系,重氮
23、化反应机制:,a. 当苯环上特别是氨基邻位或对位上有吸电基时,如,吸电基通过诱导效应使氨基 上电子云密度降低,从而碱 性降低,游离芳伯胺浓度增 大,所以反应速度就快。,等可使氨基的碱性降低,重氮化反应速 度加快。,b. 当在苯环上有供电基时,则使反应速度降低。如 等。,供电基能使氨基碱性增强,这样氨 基成盐的机会就增大,游离芳伯胺 的浓度就减小,所以反应速度就慢。,反应速度与酸及酸度的关系 a. 酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBrHClH2SO4,K1比K2大300倍,用HBr时,生成NOBr量大,反应速度快。 但HBr价格贵,用盐酸代替,为加快反应速度,需加
24、入KBr(催化剂)。,产生HBr与HNO2反应,可生成大 量NOBr,加快反应速度。,b. 盐酸的用量 理论上: 芳胺盐酸11mol 实际上: 芳胺盐酸12.56mol,原因: 强酸性可加速反应 重氮盐在酸性下稳定 酸性下避免副反应发生。,如盐酸量增加,则反应向左进行。 如盐酸浓度太大,反到会使游离芳伯氨的量减小(成盐),而影响重氮化反应速度,使反应速度减慢。,如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重 氮盐产生偶氮氨基化合物,而影响测定 结果。,反应速度与滴定时温度的关系 一般,温度升高反应速度加快。 但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定,温度升高重氮盐分解速度也加快。 另外,温度高时,滴定液亚硝酸钠也
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