博荣缺铁性贫血2017.3.15ppt课件.ppt
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1、,铁与HB基础与临床 原卟啉+铁血红素 珠蛋白=HB,缺铁 先天性和获得性转铁蛋白缺乏 遗传性贮铁贫血 铁粒幼红细胞性贫血 血红蛋白病 卟啉病,2,血红蛋白的组成,血红蛋白由血红素与珠蛋白组成血红素:铁原子与原卟啉复合物。珠蛋白:包括、和珠蛋白6种。 血红蛋白是由两种不同的鳌合了血红素的珠蛋白肽链所形成的四聚体结构,在人体的不同发育时期,其主要的血红蛋白(Hb)组成不同,3,原卟啉+铁血红素 珠蛋白=HB 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。 两对Hb单体 一个球形四聚体,280,000,000 Hb/cell 成人Hb : Hb A 22 9798% ; Hb A2 22
2、23 % ; 胎儿Hb: Hb F 22 胚胎Hb: Hb Gower 22 ; (妊娠12周内) Hb Gower 22 , Hb Portland 22 Hb发育演变与遗传控制 胚胎早期先合成和Hb Gower( 2 2 ) 同时或稍后合成和Hb Gower ( 2 2 ) Hb Portland ( 2 2 ) 12周时和逐渐消失, 链迅速增加, 开始合成,HbF为主( 2 2 )。 妊娠末期和出生不久, 链迅速降低, 链迅速增加,HbA为主( 2 2 ),。,从胚胎到成人血红蛋白的种类也在发生演变。构成血红蛋白的珠蛋白是由两对多肽链组成的,即多肽链(114个氨基酸组成)及非多肽链(自1
3、46个氨基酸组成),分别命名为、及链)。 胚胎早期,即胚胎8周内主要合成三种胚胎型血红蛋白旦白,分别为Hb GowerI(22),HbGower II( 22)及Hb Portland (22)。 高尔先生 波特兰 至胚胎17周这3种血红蛋白渐渐消失,并为大量胎儿血红蛋白HbF(22)和2种少量的成人型血红蛋白即HbA(22),HbA2(22)取代。 胎儿6个月时HbF约占90%,HbAHK5-10%,以后HbA合成增加,HbF合成减少。 出生时HbF约占70%,HbA约占30%,HbA1%,生后HbF迅速为HbA代替,1岁时HbF不超过5%.若2岁以后HbF超过2%、HbA2超过6%就有临床
4、意义。,血红蛋白病知识点,了解人类血红蛋白的演变过程,对某些遗传性溶血性贫血的诊断有一定的意义,如型地中海贫血,HbF升高是诊断的主要依据。 世界卫生组织估计,全球约有15亿人携带血红蛋白病基因 异常血红蛋白病全世界有827种,我国发现80种以上,我国广西、云南、广东、四川、香港、台湾、贵州、湖南、湖北多见。发病率为0.33%,地贫发病率2.64%,地贫0.66%。目前发现不稳定血红蛋白100多种,氧亲和力异常的血红蛋白病40多种。至今发现7种HbM变异;血红蛋白E( 谷被赖)遍及南北16各省,广东和云南多见。,血红蛋白病知识点:,珠蛋白链氨基酸第6位的谷被缬氨酸替代所致,又称HbS病。(谷被
5、缬) 珠蛋白链第6位氨基酸谷氨酸被赖氨酸替代所致HbE病 (谷被赖) HbM7种,6种是血红素囊部位的组氨酸被酪氨酸替代, (组被酪) 1种珠蛋白链第67位缬氨酸被谷氨酸替代所致HbM病。(缬被谷) 不稳定血红蛋白病:是或珠蛋白肽链与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失,珠蛋白链在细胞内发生沉淀,形成海因小体。 (AA丢失) 氧亲和力异常的血红蛋白病:是珠蛋白链氨基酸改组,使氧的亲和力增高,组织缺氧造成红细胞增多。 (AA改组+O2) 异常血红蛋白病处置要点: 对高发地域人群化验血常规警惕小细胞性贫血或无贫血小红细胞增多。 疑诊为异常Hb和地贫者追问病史,家族史,死胎流产史。 3、筛查及优生咨
6、询,夫妻都有地贫的严格产前诊断,胎儿绒毛、羊水、脐血基因分析。 4、出生36个月发现贫血、黄疸、脾大,感染,骨关节疼痛等。 5、主要依靠血液检验提供线索,异常血红蛋白三项筛查 血红蛋白电泳分析 血红蛋白A2定量(HbA2) 抗碱血红蛋白测定(HbF) 红细胞酶三项排查(溶血鉴别) 红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶G-6-PD活性测定。. 红细胞丙酮酸激酶PK 活性测定 红细胞嘧啶5核苷酸酶(P5N) 红细胞脆性试验,限速酶,(1) -氨基-酮戊酸(ALA)的生成(线粒体内),-氨基-酮戊酸(ALA),血红素合成过程,(3)尿卟啉原与粪卟啉原的生成(胞液) :,尿卟啉原III脱羧酶,(4)血红素的生成
7、(线粒体) :,胆红素在肝中的转变,载体蛋白 Y蛋白 Z蛋白,载体蛋白-胆红素,转 化,摄取,排泄,受体,12,氨基酮戊酸合成酶(ALA合成酶) ALA脱水酶 卟胆元脱氨酶 尿卟啉元异构酶 尿卟啉元脱羧酶 粪卟啉元氧化酶 血红素合成酶,低色素性贫血的病因分类及诊断 (一)缺铁性贫血。 (二)非缺铁性贫血 1感染。 2地中海贫血。 3铅中毒。 4维生素B6反应性贫血。 5难治性铁粒幼红细胞性贫血。 6遗传性伴性低色素性贫血。 7对粗肝浸膏有反应的低色素性贫血。 8先天性和获得性转铁蛋白缺乏症。 9遗传性贮铁性贫血Byrd-Cooper型,Shahidi-Nathan-Diamond型。 获得性铁
8、转运障碍性贫血 10. 胎母间出血性新生儿贫血。 11. 慢性肾病伴有缺铁贫血 发病机制不明的低色素性贫血。 膈疝性贫血。 RA SLE 肠系膜淋巴错构瘤(Mesenteric Lymphoid Hemartoma)有关的贫血,13,难治性铁粒幼红细胞性贫血。 遗传性。 获得性:分原因不明及继发性。继发于溶血性贫血、恶性贫血、红血病、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生症、甲状腺疾病、感染、转移性肿瘤、尿毒症、类风湿性关节炎、结节性动脉周围炎及卟啉病。 可逆性铁粒幼红细胞性贫血。 (1)中毒性:酒精中毒、铅中毒、异菸肼、氯酶素等。 (2)营养性。 维生素B6反应性贫血,14,维生素B6反应性贫血:
9、 维生素B6(吡多醇)是血红素合成所必需的辅酶,吡多醇在体内衍化为生物活性物质磷酸-5-吡多醛,它是甘氨酸与琥珀酸结合形成氨基酮戊酸过程中所需要的辅酶,甘氨酸要在此辅酶激活下才参加反应。 吡多醛 CoA 甘氨酸活化甘氨酸十琥珀酸氨基酮戊酸 维生素B6作为辅酶并与去羧酶及氨基酮戊酸合成酶的作用有关。维生素B6反应性贫血是铁粒幼红细胞性贫血中的一种,而对维生素B6治疗有效。此类贫血者的红细胞内的粪卟啉与原卟啉含量降低,可能与氨基酮戊酸合成酶的缺陷有关。骨髓呈增生性贫血改变,骨髓铁及血清铁增加,经维生素B6治疗后,改善了血红素的合成及铁的利用,使红细胞内原卟啉含量增加,血清铁下降。,15,血红素合成
10、途径相关酶缺陷与卟啉病分型,ALA:氨基-g-酮戊酸,PBG:胆色素原,羟甲基胆素,尿卟啉原III,粪卟啉原III,原卟啉原IX,原卟啉IX,血红素,尿卟啉原I,尿卟啉I,尿卟啉III,曝晒后聚合-深色!,腹痛、精神神经症状、皮损。尿液呈现紫红色,ALA合成酶,血红素,血卟啉病(血紫质病)系由先天性卟啉代谢紊乱,卟啉前体或叶啉在体内聚积所致。常有遗传因素。临床表现有腹痛、神经精神症状、光感性皮肤损害等。卟啉主要在红骨髓和肝内合成,根据卟啉代谢紊乱出现的部位,分为红细胞生成性卟啉病和肝性血卟啉病二类。 急性间歇性卟啉病PBG定性试验 (Watson-Schwartz;施瓦兹-沃森试验) 此试验有
11、特异性,对诊断较有意义,并可检出无症状的基因携带者 荧光显微镜检查,发现其红细胞及血浆荧光阳性 氨基酮戊酸合成酶(ALA合成酶),17,人体发育过程中H的组成,Hb的种类,A.正常的Hb分三类 a.HbA(22) b.HbF(22) c.HA2(22) B.异常Hb有两类 a.快速异常Hb:稳定Hb b.慢速异常Hb:不稳定Hb,铁的分布,铁广泛分布于人体各组织 正常成人体内含铁总量为34.5g 其中血红蛋白占67%,贮存铁占29%,其余4%分布于肌红蛋白及细胞内的含铁酶类(过氧化氢,单胺氧化酶,细胞色素氧化酶等),返回,铁的来源,合成新的血红蛋白的铁大部分来源于体内衰老红细胞破坏释放的铁,小
12、部分来源于食物 食物是铁的主要来源 含铁丰富的食物有:肝、瘦肉、蛋黄、豆类、海带、木耳、香菇等 乳类如牛奶含量最低,返回,铁的吸收,吸收部位:主要在十二指肠和空肠上段 肉类中的铁如肌红蛋白可完整地直接被吸收,吸收率为20% 植物中的铁多为三价铁,其吸收受胃酸和维生素C的影响 胃酸:将食物中的铁游离化 维生素C等还原物质将高铁变为亚铁,此时肠粘膜方可吸收,返回,铁的转运,经肠粘膜吸收进入血液的亚铁在铜蓝蛋白的作用下氧化为高铁,再与血浆中的转铁蛋白(一种1球蛋白)结合,成为血清铁,并运送到各组织中,返回,铁的贮存,贮存形式:铁蛋白和含铁血黄素 铁蛋白主要存在于肝、脾、骨髓的单核-巨噬细胞和肠粘膜细
13、胞的胞浆中,血浆中有少量的铁蛋白,但可以通过测定血浆铁蛋白来了解铁的贮存情况。 正常男性体内贮存铁约为1000mg,女性约为300400mg,返回,铁的排泄,铁主要由胆汁或经粪便排出,育龄妇女主要经过月经、妊娠、哺乳而丢失 正常男性每日约丢失1mg 正常女性每日约丢失11.5mg,一次月经丢失4080ml血液,大约失铁2040mg,返回,红细胞(RBCs)的生成,骨髓,血液循环,铁,CFU-E在高浓度的促红细胞生成素的存在下形成原红细胞,计数的细胞是网织红细胞,它占血液循环的总红细胞数的1% 红细胞能存活120天,被脾脏破坏,红细胞的生成应该等于红细胞的破坏,Kalantar-Zadeh et
14、 al. Adv Chronic Kidney Dis. 2009;16:143-51.,细胞成熟的时间 (天),0 12 18 20 22 25,干细胞,BFU-E (早期红系祖细胞),CFU-E (晚期红系祖细胞),RBCs,网织红细胞,原红细胞,BFU-E 在白介素-3和促红细胞生成素的存在下形成CFU-E,促红细胞生成素,铁是红细胞合成的必须因素,铁(Fe)是合成血红蛋白的必需原料 促红细胞生成素(EPO):主要促进晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖,促进红系组细胞向原红细胞分化,促进网织红细胞的成熟与释放 肾脏是产生EPO的主要部位,5%10%的EPO由肾外组织(如肝脏)产生 叶酸和
15、维生素B12是DNA合成过程中的重要辅酶,27,27,铁参与血红蛋白的合成,28,原卟啉+铁血红素 + 血红蛋白 珠蛋白,血红蛋白结构,血红素分子 (铁原卟啉IX)结构,李蓉生. 中国全科医学.2006;1579-1580,四个亚基 两个亚基 两个亚基 铁 亚铁血红素 结合4 O2,红细胞,链,铁,链,链,链,亚铁血红素组,斜齿轮形状的多肽分子,目录,铁的代谢,铁缺乏与相关疾病,缺铁性贫血的诊断,铁的重要性,铁,铁元素普遍存在的氧化态是亚铁(Fe2+) 和 三价铁 (Fe3+) 在我们周围占最大比例的铁是具有较低生物利用度的氧化Fe3+ 只有 Fe2+ 能被人体吸收,30,钱忠明,柯亚主编.铁
16、代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P1,铁的代谢,促进吸收:豆类、动物内脏、瘦肉、蛋黄、海带、紫菜、海鲜等 影响吸收:食物铁状态、胃肠功能、造血状态、药物、茶、咖啡 坚果等。,铁的来源,陆再英, 钟南山主编.内科学.人民卫生出版社.2008. P571,铁的来源,内源性 衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后,分解出的铁被利用,是人体铁的主要来源,十二指肠肠细胞膜上的DMT1 , 二价金属离子转运蛋白1,铁吸收的过程,亚铁(Fe2),食物中的高铁(Fe3+),小肠绒毛顶端的铁还原酶Dcytb,铁吸收主要部位是十二指肠和空肠上段,胃酸,小肠,吸收,进入到细胞,钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾
17、病.北京:科学技术出版社.2010;P11,铁吸收的形式,来自铁盐、铁蛋白、含铁血黄素及植物性食物中的高铁化合物等 吸收取决于铁原子的价数、可溶性及食物中鳌合剂的存在 Fe+易吸收;胃酸可增加非血红素铁的溶解度,来自血红蛋白、肌红蛋白及动物性食物的其它血红素蛋白 血红素蛋白经消化后游离出血红素分子,直接被肠粘膜细胞摄取 血红素的吸收一般不受食物成份影响,吸收率高,血红素铁,非血红素铁,钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P45,铁的转运及分布,食物中的铁,Fe() 10mg,铁吸收,铁转运,转铁蛋白,储存铁,肝、脾、网状内皮细胞,促红细胞生成素,骨髓,红细胞生成,红细胞200m
18、g,促红细胞生成素,肾脏,12mg,12mg,肠,铁在机体内的状态及分布,吸收,转运(转铁蛋白),转运铁,功能铁,储存铁,25%的铁(约8001200mg)储存于肝、脾、骨髓网状内皮系统 主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在 当储存于组织细胞中的铁过剩时,浓缩形成含铁血黄素,成份约占机体总铁量的75 功能性铁以血红蛋白结合铁为主(约2500mg) 肌红蛋白及各种酶含活性铁400mg,极少部分(约4 mg)以转铁蛋白结合铁的转运铁形式存在于血浆中,处于储存铁与功能铁之间,李蓉生. 中国全科医学.2006;1579-1580,铁的排泄,铁每天主要随胃肠道上皮细胞、胆汁等排出,泌尿生殖道及皮肤、汗液、
19、脱落细胞亦可丢失极少量的铁, 总量约为1mg 育龄妇女平均每天排出的铁约为1.5 2.0mg,李蓉生. 中国全科医学.2006;1579-1580,铁吸收的调节,小肠对铁的吸收速度有调节能力 小肠粘膜细胞的铁含量决定铁的吸收量,粘膜细胞在不依赖于体内铁储存状态的情况下,短期控制铁吸收 铁缺乏患者血红素铁的吸收显著高于正常人,铁调肽/铁调节激素(Hepicidin)是一种细胞因子诱导的抗菌蛋白,在肝脏中产生、在血液中循环、从尿中排泄 Hepicidin是一种铁平衡的中心调节器,因为它控制母体-胚胎铁转运的效率、饮食铁的吸收和网状内皮系统的铁再循环 血浆Hepcidin浓度降低,使小肠粘膜细胞中的
20、膜铁转运蛋白数量增加,铁吸收也增加 铁和炎症性细胞因子可上调Hepcidin产生,低氧可下调Hepcidin产生,钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P83-85,影响铁吸收的因素,胃液中的胃酸及覆盖在肠粘膜上的粘液与黏蛋白在非血红素铁的吸收中起重要作用,钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P83-85,食物的影响,储存部位:肝脏、脾、肺、骨髓和巨噬细胞,铁的储存,贮存形式,铁卟啉类,非铁卟啉类,血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素及酶,转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、含铁血黄素、无机铁和不稳定的储存铁或铁池,在所有细胞中,如果摄取的铁超越其
21、当时代谢的需求,铁将被暂时贮于铁蛋白中,其中,网状内皮系统的巨噬细胞和肝细胞最适于铁的贮存,钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P101-102,各脏器和铁代谢,合成铁调肽 人体1/3的储存铁存在于肝脏 合成转铁蛋白 在必要时,如红细胞生成增多需要释放贮存的铁时,肝脏参与铁进入和输出红细胞的双向运输过程,铁贮存的部位 红细胞生成及血红素合成的部位 机体利用铁的主要部位,铁贮存的部位 破坏衰老红细胞,释放出血红素,血红素进一步降解为铁和胆绿素,1.钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P101-102 2. 陈宝安等.癌症.2010;29(4):500-504,铁的
22、毒性,+ 1e- + 1e- + 1e- +1 e- O2 O2- H2O2 OH H2O +2H+ +OH- +H+,43,铁离子具有毒性,是因其具有催化不同的氧化/还原反应的能力,它能催化体内有毒性的活性氧(ROS)的形成,ROS,特别是 OH,是非常强的氧化剂,它反应非常快,非选择性的作用于活细胞中发现的几乎所有分子类型:糖,蛋白,核酸 和脂肪酸 术语“氧化应激”是指细胞成分,例如DNA、蛋白、脂肪和糖,被氧化到一定程度而对细胞或组织产生伤害,ROS是当氧分子(O2) 被还原为水(H2O) 时在系列的1-电子摄取4步反应中出现的化学簇:,铁中毒,当肠腔内铁的浓度很高,如口服大剂量铁盐时,
23、小肠会失去吸收铁的调节能力,结果大量铁可进入肠粘膜细胞。因此误服大剂量无机铁盐可以引起急性铁中毒 急性铁中毒死亡率高(20%),多数一周内,见于儿童,成人比较少见 中毒剂量 :金属铁致死剂量200900 mg/kg 血浆铁91 mol/L是中重度中毒标志 机理 :抑制线粒体功能 表现:腹痛、呕吐、呕血、黑便和代谢性酸中毒 治疗:去铁敏、去铁胺,44,钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P4,目录,铁的代谢,铁缺乏与相关疾病,缺铁性贫血的诊断,铁的重要性,缺铁性贫血常见原因,任何原因使体内铁缺乏, 均可引起缺铁性贫血,铁缺乏的原因,Oliveira F, et a
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