基本用药在感染性疾病中的应用ppt课件.ppt
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1、,基本用药在感染性疾病中的应用,第一篇 以PK/PD理念优化抗菌治疗策略,临床如何用好抗生素?,正确的经验性治疗 正确的对待患者群体 正确的分析病原学 正确的把握药物特性、剂量和疗程 正确的考虑单用还是联合,以 PK/PD 理念优化抗菌治疗方案,内容,抗菌药物PK/PD分类 根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗 危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对,与抗生素疗效相关的药代动力学参数有 -血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积(AUC) -血浆中药物的峰浓度(Cmax) -药物的半衰期(T1/2) -药物表现分布容积(药物在体内达动态平衡后,体内药量与血药浓度的比值),血药浓度 mg/l
2、,与抗生素疗效相关的药效学参数有 +MIC:MIC50、 MIC90 +亚MIC 防耐药突变选择窗() 杀菌效应作用的时间(包括PAE) 病原菌的清除率,血药浓度致病菌4-5 倍 MIC时,杀菌效果基本饱和。 抗菌作用与药物在体内浓度超过药物对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。 fTMIC,时间依赖抗菌药物,浓度依赖抗菌药物,血药峰浓度越高,清除致病菌作用越强。 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 Cmax/MIC,AUC/MIC,0,Time (hours),时间依赖性,抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数,AUC:药时曲线下面积;Cmax :高峰血药浓度,浓度依赖性,浓度,浓度依赖性,浓度-
3、时间依赖性,抗菌药物按PK/PD分类,Ambrose P G et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86,不同抗菌药物预期疗效的靶值,不同抗菌药物预期疗效的靶值,Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53,a.肠杆菌科细菌腹腔感染; b. CAP,Intern J.of Antimicrobial Agents 32 (2008) 294301,内容,抗菌药PK/PD分类 根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗 危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对,浓度依赖性抗菌药物: 在安全剂量范围内,可以通
4、过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 时间依赖性抗菌药物: 延长%TMIC 方法: 延长输注时间 提高给药频率 增加给药剂量,time,Effect,PK/PD,不同PK/PD特点药物提高药效的方法,增加每次日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,延长点滴时间或持续给药对 %TMIC的影响,-内酰胺类抗菌药的每次给药量加倍的情况下,最高血药浓度(Cmax)大幅度提高; 但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。,增加每次给药量对%TMIC的影响,JohnS hopkins 感染性疾病诊断与治疗,抗生素常规剂量和给药间隔,严重和耐药菌感染抗生素剂量和给药间隔,内
5、容,抗菌药PK/PD分类 根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗 危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对,危重症患者个体化剂量面临着两大挑战,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.,抗生素,1. 危重症疾病,2. 细菌,影响抗生素PK特征,敏感率降低,影响抗生素PD特征,药物的PK特点受以下因素影响 药物的表观分布容积(Vd) 药物的血浆蛋白结合率 药物清除率(肝肾功能),挑战1: 危重症疾病对抗生素药动学的影响,Vd:药物体内分布近似容积 Vd=Dose(mg)/Concs.(mg/L) 相同Dos
6、e, Vd ,Concs,表观分布容积(Vd),决定初始剂量(负荷剂量),血浆,组织,组织,血浆,Vd Vd,Vd越小,药物排泄越快,体内存留时间越短 Vd越大,药物排泄越慢,体内存留时间越长,补液和毛细血管壁通透性增加使分布容积增加 心输出量增加 肝、肾血流增加 血清蛋白水平降低 ICUs特有的肾脏替代治疗,疾病状态影响血药浓度,重症患者分布容积增加导致 血液及组织药物浓度降低,抗生素分布容积vs疾病严重程度,100例ICU成人及儿童阿米卡星分布容积,分布容积随严重程度而增加 ICU中所有水溶性抗生素的分布容积均增加 应使用高于标准剂量的起始剂量,Marik. JAC,1991;27supp
7、 C:81-9.,挑战1: 危重症疾病对抗生素药动学的影响,低蛋白血症影响药物代谢 尤其高蛋白结合率抗生素,低蛋白血症,Vd增加,高蛋白结合率药物与 蛋白结合减少,血浆中游离状态药物 浓度增加,血药浓度降低 不达标,Cl增加,DALI研究: 对于危重症患者, 标准抗生素剂量可能达不到最大抗菌活性的PK/PD目标,Roberts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.,约20%的危重症患者未达到最保守的PK/PD目标 (50% f TMIC),(N=361),DALI 研究 = 即ICU患者中的抗生素水平定义研究,DALI研究启示:
8、 危重症患者中抗生素剂量策略,危重症患者感染特点: 与非危重病患者相比,危重病患者中的抗生素药动学有明显改变 危重病患者更易发生耐药菌感染 标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的PK/PD目标,这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险 采用更加个体化的抗生素剂量方案,对改善危重症患者预后可能是必要的,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509. Roberts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.,挑战2:细菌对抗生素的敏
9、感率降低,ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株,ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌 对抗菌药物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,除多粘菌素、阿米卡星外,ICU和非ICU来源的铜绿假单胞菌对大多数抗菌药物的敏感率低于80%,ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌 对抗菌药物的敏感率,敏感率(%),ICU和非ICU来源的鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均低于80%,李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,挑战2:细菌对抗生素的敏感率降低,ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株;MI
10、C增加导致抗生素达到其PK/PD阈值的暴露量也增加 常规敏感、中介和耐药的判断方式,可能不适用于危重症患者 重症患者抗菌药物PK特点改变,可能 敏感折点接近于中介或耐药 即使折点落在敏感范围,也仍有可能未达到在危重症患者中的PK/PD目标 使用标准剂量方案可能会增加剂量不足的发生概率,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.,TMIC(1,2,4,8,16,32,64)的目标达成率100%-0%,个体化治疗,MIC 血药浓度 计算AUC/MIC, Cmax /MIC, TMIC 达到PK/PD标准 参考文献,小结
11、,与普通患者相比,部分抗生素在危重症患者的药动学有明显改变,标准抗生素剂量方案用于危重症患者不太可能达到最佳PK/PD目标,进而极有可能增加了临床治疗失败和/或耐药的风险 需采用个体化方案优化危重症患者中抗生素剂量,即基于细菌MIC,和PK/PD目标,制定相应的抗生素剂量方案,以提高治疗成功率,耐药革兰阴性菌感染的 联合抗菌治疗,多重耐药(MDR)现状 联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义 联合治疗方案的推荐,主要内容,WHO发布全球耐药性细菌报告:情况极为严峻!,2014年4月,世卫组织(WHO)发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告 报告显示:抗菌
12、药物的广泛耐药性,已经出现在世界上每一个角落 Nature关注末日危机:后抗生素时代即将到来! “在后抗生素时代,即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事,这种情况很可能就在二十一世纪发生” Keiji Fukuda在报告前言中写道,World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance,耐药菌的挑战已经成为公共卫生的热点,在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达68%,41,23,000 死亡/年 1架巨型喷气式飞机坠机/周,在美国
13、,每年有:,世界其他地区的评估数据与此类似,3个威胁级别 18种耐药菌,2005-2014年CHINET耐药监测 肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率(%),2005-2014年CHINET耐药监测不动杆菌属 碳青霉烯类耐药率(%),year,%耐药率,2005-2014年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌 对碳青霉烯类的耐药率(%),46,碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌,CRE=carbapenam-resistant enterobacteriacae CPE=carbapenamase-producing enterobacteriacae CRE XDR,CHINET 20052014 CRE的比例
14、逐年上升,中国感染与化疗杂志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *。,非发酵菌多数药物敏感率低于60%,提示需要联合用药*,百分比,*2013年卫生部监测网血培养结果(155940),多重耐药(MDR)现状 联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义 联合治疗方案的推荐,主要内容,重度感染患者联合治疗生存获益的荟萃分析,研究共纳入62项研究,其中包括: 13项随机对照研究 34项回顾性队列研究 15项前瞻性观察性研究,Kumar A et al. Crit Care Med 201
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