中药补充申请的相关技术要求.ppt
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1、中药补充申请的相关技术要求,主讲人:李计萍 讲习组成员:阳长明、朱家谷、笪红远 药品审评中心 2008年5月,主要内容,一、前言 二、新法规中补充申请的变换 三、主要技术要求 四、总结,一、前言,1、补充申请的现状 2、基本原则及要求,1、补充申请的现状,未进行申请或仅提出申请未提供研究资料 为进行深入比较研究,对变更的科学、合理、必要性进行求证,说明变更的必要性、合理性,2、基本原则及要求,1)基本原则 “必要、科学、合理”原则 “安全、有效及质量可控”原则 变更申请可能只涉及某一种情况的变更,也可能涉及多种情况的变更。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同,需注意按照不同变
2、更相应技术分别要求,并综合评价。(关联变更) 例:,2)基本要求 药品注册管理办法(局令第28号)第一百一十条:变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及附件中载明事项的应当提出补充申请。 申请人应当参照相关技术指导原则,评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,并进行相应的技术研究工作。 应当参考中药变更研究技术指导原则进行研究。,试验研究用样品要求 已上市中药变更及临床期间需变更的补充申请其研究用 样品应采用中试以上规模样品。 变更前后药品质量比较研究一般采用变更前至少3批生 产规模样品和变更后3批样品进行。,二、新法规中补充申请的主要变化,变化之(一)明确了补充申请的内容
3、及申请人的责任,变化之(二)重新对各补充申请项目的申报、审批、备 案程序进行分类,明确职责,分级分类管理、简化程序。 药品注册管理办法(局令28号)36项补充申请事项(新法规) (一)国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项: (二)省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品的补充申请事项: (三)省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项: 药品注册管理办法 (局令17号)附件四中28项补充申请事项(老法规) (一)国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项: (二)国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项:,将国内和进口补充分开管理 23
4、.改变进口药品制剂所以原料药的产地。 24.变更进口药品外观,但不改变药品标准的。 25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局 的要求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。,变化(三)对附件四注册事项进行了调整 去掉老法规中试行标准转正式标准的注册事项 新法规增加事项 注册事项10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、 气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者 容器;使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 注册事项13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒 理、临床试验、药代动
5、力学等项目。 注册事项18、29、36其他项。 原注册事项10、改为现注册事项21.变更直接接触 药品的包装材料或者容器(上述第10事项除外),变化之(四) 增加了设计生产工艺变更的补充申请批 准生产之前进行生产现场检查,强调对样品批量生产及工艺 可行性进行核查,以保证生产工艺与批准工艺的一致性。 新法规: 第一百一十七条 对药品生产技术转让、变更处方和生 产工艺可能影响产品质量等的补充申请,省、自治区、直辖 市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者 核定的生产工艺,组织进行生产现场检查,药品检验所应当 对抽取的3批样品进行检验。,老法规: 第一般三十五条:对改变产品生产场地、持有新药
6、证书申请药品批准文号等的补充申请,省、自治区、直辖市(食品)药品监督部门应当组织对试制现场进行核查,抽取检验用样品,并通知药品检验所进行药品检验。,变化之(五)注册事项9. 替代或减去国家品标准、处方中 的毒性药材或出于濒危状态的药材。 新法规(2)申请使用已被法定标准收载的中药材进行替 代 如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的,应当提供 新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料,必要时 提供药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材 ,则还应当提供考察药品安全性的资料,包括毒理对比试验 资料,必要时提供药效学试验资料,并进行临床试验。 如果被替代的药材在厨房中处于主要地位的,除提
7、供上 述药学研究资料为,还应当进行药效、毒理的对比试验及相 关制剂的临床等效性研究。,老法规(2)申请使用已被法定标准收载的中药材进行替 代,如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的,应当提供 新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料,可以减 免药理、毒理和临床试验资料。其替代若为毒性材料,则还 应当提供考察药品安全行的资料,包括毒理对比资料,并进 行临床试验。 如果被替代的药材在处方中处于主要地位,除提供上述 药学研究资料外,还应当进行相关制剂的临床等效性研究, 必要时应当进行药效、药理的对比试验。其替代药材若为毒 性药材,则应当进行药效、药理的对比试验。,变化之(六) 注册事项3,增加中
8、药的功能主治或者化 学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症,其药理毒 理研究和临床试验应当按照下列进行: 新法规(1)增加中药新的功能主治,需延长药用周期或 者增加其剂量者,应当提供药理毒理试验资料或者文献资料。 经批准后应当进行临床试验,临床试验应当按中药新药要求: 老法规(1)增加中药新的功能主治,需要延长用药周 期或者增加剂量者,应当提供主要药效学试验资料及文献资 料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或 者文献资料,局部用药应当提供有关实验资料。经批准后应 当进行临床试验,试验组病例不少于300例:,变化之(七)中药注册管理补充规定第十八条明确 要求阶段性临床试验完成后
9、,可以按补充申请的方式申请下 一阶段的临床试验。 第二十条明确规定临床试验期间若调整制剂工艺、规格 后对产品有效性、安全性可能有影响的应按补充申请申报。,变化之(八)中药注册管理补充规定第十二条、第 十三条对补充申请要求进行了细化 第十二条 变更药品处方中已有药用要求的辅料的补充申请,如处方中不含 毒性药材,辅料的改变对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性 、有效性的明显改变,则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料; 如该辅料的改变辅料的改变对药物的吸收、利用可能产生明显影响,应提 供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。 第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请,如处
10、方中不含毒性药 材,生产工艺的改变不会引起物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明 显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变,则可不提供药理毒理试验资料及 临床试验资料;如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大,对药物的吸 收、利用不会产生明显影响,可不提供药理毒理试验资料,进行病例数不少于 100对的临床试验,用于多个病症的,每一个主要病症病例数不少于60对;生产 工艺的改变会引起物质基础的明显改变,对药物的吸收、利用可能产生明显影 响,应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。改变生产工艺以 原生产工艺为对照进行药效学试验(试验可进设一个高剂量组)。,小结,申报程序的变换 (
11、监督、管理方面变化) 技术要求变化(细化) 申请人为责任主体,三、主要技术要求,主要内容: (一)涉及生产工艺及质量标准研究 注意事项6. 变更药品处方中已有药用要求的辅料。 注意事项7. 改变影响药品质量的生产工艺。 注意事项5. 变更药品规格。 注意事项8. 修改药品注册标准。,(二)涉及包材及稳定性研究 注册事项10. 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制 剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料 或者容器;使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 注册事项21. 变更直接接触药品的包装材料或者容器 (上述第10事项外)。 注册事项22. 改变国内生产药品的有效期。,(三)涉及
12、生产现场 注册事项1. 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准 文号。 注册事项12. 新药的技术转让。 注册事项15. 改变进口药品的产地。 注册事项20. 国内药品生产企业内部改变药品生产场地。 注册事项23. 改变进口(国内)药品制剂所用的原料药的产 地。,(四)中药注册管理补充规定涉及的事项 第十八条 新药的注册申请,申请人可根据具体情况申 请阶段性(期、期、期)临床试验,并可分阶段提供 支持相应临床试验疗程的非临床安全性试验资料。 阶段性试验完成后,可以按补充申请的方式申请下一阶 段的临床试验。 第二十一条 临床试验期间,根据研究情况可以调整制剂 工艺和规格,若调整后对有效性、安
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