肾性骨病-诊治与进展p四pt课件.ppt
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1、慢性肾病钙磷代谢紊乱- MBD的诊治,肾性骨病的诊治与进展,概述 MBD-肾性骨病发病机制 MBD-肾性骨病的临床表现 MBD-肾性骨病的诊治 结语,凡有以下一种或数种表现者,均可诊为CKD-MBD CKD病人血清钙、磷、PTH、VIT D代谢异常; 骨的转化、矿化、体积、线性生长/强度异常; 血管或其它软组织钙化 -KDIGO Guideline for CKD-MBD, 2009,慢性肾病-矿物质与骨代谢紊乱 - CKD-MBD 的 “新定义”,肾性骨营养不良的概念,慢性肾病患者常存在钙、磷、PTH、VitD代谢异常;由上述因素引起的骨重塑异常, 即肾性骨营养不良(Renal Osteod
2、ystrophy, ROD) 广义:包括. 尿毒症骨病 (尿毒症性骨营养不良) . 非尿毒症性肾性骨病 (如肾小管酸中毒伴发的骨病) 狭义:指尿毒症骨病 (尿毒症性骨营养不良),对 肾性骨病 认识的历史,1940s:“肾脏病可引起肾性骨营养不良”,“此种骨病对普通维生素D的作用反应极差” -刘士豪,朱宪彝。 Medicine 1943;2:103-161 1950s:“抗维生素D佝偻病” 1970s:“维生素D是调节钙代谢的主要激素之一”, “活性维生素D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一” 1980s: “1,25(OH)2D3是对PTH进行负反馈调节的主要因素之一” 活性维生素D3应用于临床
3、1990s:活性维生素D3治疗肾性骨病的进展(包括冲击治疗) 磷对PTH的直接负反馈调节作用,对 肾性骨病 认识的历史,2000以来: 钙敏感受体及其激动剂; 磷对血管钙化的作用“抗钙化蛋白”的作用; FGF23对骨代谢的作用 Kloth基因的作用 2005:KDIGO推荐用肾性骨营养不良(Renal Osteodystrophy, ROD)和CKD矿物质和骨代谢紊乱(chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKDMBD)对肾性骨病进行定义、评价和分类,衰竭的肾脏与-骨的 “对话”,PTH过多,1,25(OH)2D3缺乏,EPO不足,R
4、BC生成 不足-贫血,BMP-7缺乏,骨髓,肾性骨病,肾功能衰竭,CKD矿物质紊乱与骨病(CKD-MBD),钙,Kidney Disease,多系统 毒性,骨病,PTH,PTH,维生素D,磷,FGF23,Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Picton ML, et al. Kidney Int. 2000;58:1440-1449. Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608. Urena Torres
5、P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107. N ENGL J MED 2010; 362:1312-1324,血管 钙化,Putative Mechanisms Linking Hyperphosphatemia and Cardiovascular Disease,Tonelli M et al. N Engl J Med 2010; 362:1312-1324,慢性肾衰负钙平衡的主要原因,1,25(OH)2维生素D3相对或绝对不足 (1-羟化酶缺乏所致) 钙摄入不足 高磷血症 肠道吸收障碍 代谢性酸中毒 其它:铝中毒,“好人” 必不可少的重要营养素 “坏人
6、”-高磷血症 CKD病人-尿毒症毒素(甲旁亢,血管钙化) 普通人群血管内皮毒素(致血管钙化),磷的“身份”,in the Framingham Offspring cohort there was an increase in the composite cardiovascular outcome of 31% for each 1 mg/dl (0.32 mM) increment in serum phosphate apparent across the normal range (0.81.5 mM). Western normal range does not equate to
7、the optimum range? “ 正常范围 ” “ 最佳水平 ” phosphate: an endothelial toxin? 血管内皮毒素? Are phosphate binders the new statins ? 磷结合剂 ”新的他丁类药物” ? Ellam TJ. Atherosclerosis 2012, 220: 310318,磷的直接毒性血管内皮毒素 Direct effects of phosphate: an endothelial toxin?,磷的 新、老毒性,“老毒性” 磷潴留抑制肾脏1-羟化酶活性,抑制1,25(OH)2D3合成。 减少骨钙释放及降低血
8、钙水平;间接导致PTH分泌增加 高磷血症对甲状旁腺具有直接刺激作用: 刺激细胞增殖及PTH分泌。 “新毒性” 高磷血症诱导血管平滑肌细胞表型转化 ,使其具备成骨细胞的特征,并表达骨桥素、骨钙素等而促进血管钙化。 “里程碑”样的意义,高磷与心血管钙化,Arterial Calcification: Intima vs Media,Proudfoot D, et al. Herz. 2001;26:245-251. Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964. London GM, et al. Nephrol Dial Transplant
9、. 2003;18:1731-1740. Photograph reproduced from Persy V, et al. High-resolution x-ray microtomography is a sensitive method to detect vascular calcification in living rats with chronic renal failure. Aterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:2110-2116, by permission of Lippincott Williams & Wilkins,CKD
10、Patients Often Exhibit Both Intimal and Medial Calcification,代谢性酸中毒对骨骼的影响,慢性代谢性酸中毒,增加骨中矿物质的丢失 可使羟磷灰石、钠、钾盐含量净减少 导致骨细胞功能发生改变,抑制成骨细胞基因的表达,增强破骨细胞活性 抑制生长激素轴(IGF-I 轴)对骨生长及结构的营养作用 抑制近曲小管1,25(OH)2D3合成,抑制饮食中钙的吸收 改变血中离子钙、PTH、 1,25(OH)2D3的稳态平衡,使骨的溶解加剧,肾性骨营养不良的分类 Classification of Renal Osteodystrophy,Adapted b
11、y permission from Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Copyright 2006.,Turnover 周转 Mineralization 矿化 Volume 容量,Turnover 周转,Normal,Abnormal,Low,High,Mineralization 矿化,High,Low,Volume 容量,CRF继发性甲旁亢的主要表现,纤维性骨炎;骨硬化 软组织钙化:皮肤坏死或溃疡、肌腱断裂、 角膜溃疡 关节炎或关节周围炎
12、 重要器官损害: 心、肺、肾、脑等 损害 心血管钙化 对代谢的影响:蛋白质、脂肪、葡萄糖、 矿物质,Diffuse Hyperplasia,Single Nodule,Nodular,Early Nodularity,Pattern of Parathyroid Hyperplasia in Renal Hyperparathyroidism,Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264. Ultrasound photographs reproduced with permission from Scie
13、ntific World Journal. Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608. Copyright 2006.,Normal, Secretory Cells,Gland Volume,重视肾性骨病的早期诊断,ROD是CKD常见的、严重的并发症。 在CKD的早期即可发生,透析阶段几乎均存在ROD。 当GFR60ml/min,就由发生ROD的基础。 防治ROD的理想方法 在CKD早期(3期)就开始监测与治疗 对每一项病理生理变化都要进行干预。,肾性骨病治疗与预防,钙剂补充 磷结合剂应用:钙剂、氢氧化铝,思维拉姆,碳酸镧等 活性维生素
14、D:1,25(OH)2D3或1,(OH)D3的应用 钙敏感受体激动剂 其它药物: 降钙素 血液净化: 进一步改进 肾移植 甲状旁腺次全切除,肾性骨病及血管钙化 治疗方法的比较,肾性骨病及血管钙化 治疗方法的比较,控制高磷血症,纠正Ca、P代谢紊乱,控制高磷血症,维持血钙水平正常化 是控制SHPT骨病的基础, 是控制心血管钙化的基础。 优先纠正Ca、P代谢紊乱,再应用活性维生素D制剂,高磷血症的处理,饮食控制; 血液净化提高清除效率 药物降磷 含钙的结合剂 树脂类结合剂-思维拉姆 碳酸镧 含铁结合剂 其它,血磷控制的靶目标,限制磷的摄入,600800 mg/d (当GFR 30-40 ml/mi
15、n时),蛋白 摄入量 与 磷 摄入量 的 关系,磷 摄 入 量,蛋白摄入量,蛋白 摄入量 与 血清磷 水平 的 关系,充分透析,透析清除有限 体内磷仅1%存在于细胞外液中,且部分与蛋白结合,磷从细胞内向细胞外液转运缓慢 常规血液透析清除磷的效果 每次清除磷 大约为800mg 每周清除磷 800mg/4h3/W2400mg/W 腹膜透析每天清除磷300-315mg,药物降磷-磷结合剂的应用,含钙的结合剂 树脂类结合剂-思维拉姆 碳酸镧 含铁结合剂 其它: 含铝,含镁制剂 烟酸,烟酰胺,磷结合剂的选择,钙剂 大多数非终末期CKD患者的主要选择之一; 可作为部分透析患者选择之一(非最佳选择) 非钙磷
16、结合剂:透析患者较好的选择之一(树脂,镧,铝等),磷结合剂的应用- 钙 盐,1980-90s : 碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙等 剂量 含钙的磷结合剂所提供的元素钙应低于1500mg/d, 加上饮食中钙的摄取,元素钙总量不应超过2000mg/d 不良反应 高钙血症(Ca10.5mg/dl) 发生率高,22 % -50% 禁忌症:高钙血症或低PTH水平 血血钙高于10.5mg/dl 时,应减量或暂停补钙。 血,不含钙、铝的磷结合剂盐酸司维拉姆 (Sevelamer hydrochloride,RenaGel ) 盐酸司维拉姆是一种非吸收性的阳离子聚合物,通过离子交换和氢化结合磷酸根离子,在消
17、化道中结合食物中的磷 动物实验资料提示, 1g司维拉姆结合80mg磷; 用法:每日3次,餐中服用,每次2-4片 研究显示,盐酸司维拉姆具有明显降低血磷的作用。,磷结合剂的应用-盐酸司维拉姆,碳酸司维拉姆 全新非金属磷结合剂,唯一被证实可降低心血管死亡风险的磷结合剂 显著降低血磷水平,治疗达标率高达71% 不引起血钙升高,有效延缓血管钙化进展 大型临床研究证实可显著降低心血管死亡风险 有效降低LDL-C达31% ,总胆固醇达15% 不含金属,不吸收无蓄积,长期使用安全性良好,Data on file, Genzyme Corporation. Based on data from Chertow
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