药理学第二十五章 抗心三律失常药颜光美版.ppt
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1、药理学,第二十五章 抗心律失常药,1.心脏电生理学基础 正常心肌膜电位 动作电位主要参与电流 2.心律失常发生机制 自律性升高 后除极 折返,本章内容提要,3.抗心律失常药物作用机制 降低自律性 减少后除极 消除折返 4.常用抗心律失常药物 钠通道阻滞药 肾上腺素受体拮抗药 延长动作电位时程药 钙通道阻滞药,本章内容提要,教学基本要求,掌握: 1.抗心律失常药物的分类; 2.常用的抗心律失常药物; 3.各代表药物的药理作用及应用; 4.快速型心律失常的药物选用。 熟悉: 1.各类抗心律失常药的基本电生理作用; 2.心律失常发生的电生理学机制。 了解: 1.正常心肌电生理; 2.抗心律失常药的致
2、心律失常作用。,1.心律失常的定义 心律失常是指心肌细胞电活动异常引起的心动频率和节律的异常。此时心房正常激动和运动顺序发生故障,是严重的心脏疾病。 发病:很多疾病可以引起,使用强心苷25%, 50%的麻醉病人,80%的心肌梗死病人,美国每年因心律失常猝死者约45-60万。,概 述,2.心律失常对循环系统的影响: (1)心率变化: 心动过速舒张期短冠脉供血全身供血不足; 心动过缓心搏出量外周重要器官供血; (2)心动规律的变化: 房室收缩不协调,传导阻滞等心室充盈量 (3)心脏收缩功能丧失: 房颤心室舒张期充盈量 心搏出量。 室颤功能上等于停搏。,心肌细胞膜电位(静息电位),膜电位变化(动作电
3、位),兴奋传导,兴奋-收缩藕联,泵血功能,基础,始动因素,3.心律失常的治疗措施: 1.药物治疗 2.物理治疗:电复律、起搏器,手术、介入治疗。,ICD即植入型心律转复除颤器(implantablecardioverterdefibrillator),是临床上治疗持续性或致命性室性心律失常的一个重要医学仪器,ICD具有支持性起搏和抗心动过速起搏、低能量心脏转复和高能量除颤等作用,能在几秒钟内识别病人的快速室性心律失常并能自动放电除颤,明显减少恶性室性心律失常的猝死发生率,挽救病人的生命。,4.心律失常分类,缓慢型(60次/分) 窦性心动过缓 房室传导阻滞 治疗药物 阿托品 异丙肾上腺素,快速型
4、(100次/分) 房性早搏 阵发性室上性心动过速 心房纤颤、心房扑动 室性早搏、室性心动过速 心室纤颤,第一节 心率失常的电生理基础,心肌电生理,固有心肌细胞 特殊传导系统:窦房结、结间束、房室瓣膜内心肌纤维、房室交界、房室束支(左,右)、浦肯野氏纤维,传导系统,窦房结,心房,房室结,房室束,左束支主干,心室,一、心肌细胞膜电位,1.静息电位 (resting membrane potential,RMP)细胞在静息时,膜电位呈内负外正的极化状态,所测得的电位差为静息膜电位。,2.动作电位(action potential, AP) 心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位。,一、心肌电生
5、理 1.正常心肌电生理 0相:钠内流。(除极期) 1相:钾外流。(复极早期) 2相:钙内流,钾外流,少量的钠内流。(平台期) 3相:钾外流。(复极末期) 4相:离子的转运,恢复静息态的离子状态。(静息期),0 相(0期),为快速除极,细胞膜上的快Na离子通道被激活,大量Na离子流入细胞内,使静息电位由负转为正。 最大上升速率(Vmax)表示兴奋传导速度。, 药物影响:有些药物与钠通道结合,使通道失活,解离后通道复活。药物与通道从结合到解离这段时间设为 ,类抗心律失常药中的长短不等,最长的为c类,最短的为b类。, 膜反应性(membrane responsiveness): 是心肌细胞在不同电位
6、水平受到刺激后所表现的去极反应,即刺激所诱发的 Vmax与膜电位之间的关系。决定传导速度的重要因素。,影响除(去)极化因素:,1相(1期),快速复极初期,K+ 短暂外流形成ITo1和ITo2, CI通道开放,CI内流,K+ 外流,膜电位下 降。,2相(2期),平台期,膜电位呈等电位状态。Ca2+及少量 Na+内流,K+外流(延迟整流K+电流)所致。是 缓慢复极过程。,3相(3期),快速复极末期。由K+(Ikr、Iks、Ikur、IK1) 外流所致。膜电位复极到静息电位水平。,4相(4期),静息期。Na+-K+泵使心肌恢复到极化状态,非自律细胞维持在RP水平,自律细胞则有舒张期自动除极。,舒张期
7、自动除极,概念:自发除极。RP -90mv,没有外来刺激,电位逐渐上升, 达到阈电位除极。 快反应自律细胞:心房传导组织、房室束、浦氏纤维。自动除极是因为Na+内流超过K+外流,膜电位逐渐自动除极。 慢反应自律细胞:窦房结、房室结(结区除外)自动除极是因为L型Ca2+ 开放,Ca2+通过慢通道内流加速,膜内电位。,动作电位5个时相,Membrance,工作细胞动作电位(快反应非自律细胞),快反应自律细胞 (浦肯野纤维)动作电位,Ca2+,窦房结动作电位,慢反应细胞动作电位,静息电位,心肌细胞膜电位,30 0 -70 -90,mv,APD,0相除极期 Na+内流,1相快速复极初期 K+外流,2相
8、缓慢复极期K+外流,Ca2+内流,3相快速复极末期 K+外流,4相静息态 Ca2+或Na+内流,AP,0-3合称为动作电位时程(APD),静息电位(RMP):静息时细胞膜内外的离子分布不均匀,呈极化状态,细胞膜外为正,膜内为负,约-60-90mv。 动作电位(AP):心肌细胞受刺激而兴奋时,随着细胞膜离子通道的开放与关闭及离子泵的活动,引起膜两侧离子浓度分布变化,发生去极化和复极化。,有效不应期(ERP) : 心肌除极后,必须复极到-60mV时细胞才对刺激产生扩布的动作电位。自除极到引起可扩布性兴奋的时间间隔称之。,心电活动 Cardiac electrical activity,窦房结,心房
9、,左束支主干,房室结,心室,房室束,1.自律性(automaticity): 心脏的起搏组织、传导系统自身在复极4相末期出现钠离子或钙离子的缓慢内流和钾离子外流,引起自发舒张期除极,达到阈电位时,激动膜通道,引起兴奋。,自律性:心脏自律细胞(希普细胞、窦房结和房室结细胞)能够在没有外来刺激的条件下,自动地发生节律性兴奋。 其产生源于动作电位4相自动去极化。 1.对于快反应细胞主要k+外流减弱,和Na+内流逐渐增强决定。 2.对于慢反应细胞由IK渐减小,而Ca+内流逐渐增强所致。,快反应电位与慢反应电位,自律性: 1.快反应细胞其自律性加快:钠离子内流加快和/或钾离子外流减慢。 2.慢反应细胞其
10、自律性加快:钙离子内流加快和/或钾离子外流减慢。 3.膜电位减小,快反应细胞表现为慢反应细胞的电活动,自律性因而加快。,2.传导性,传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布,且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。 动作电位0相去极化速率决定传导性,因此,抑制Na+可抑制快反应细胞的传导性,抑制Ca+可抑制慢反应细胞的传导性。,2.传导性,膜反应曲线,0期上升最大速度,膜电位,3.有效不应期(兴奋性),钠通道(或L-型钙通道)在AP的0相开放后进入失活状态,必须有足够数目的钠通道(或L-型钙通道)由失活状态恢复到静息状态时,细胞才能接受刺激再一次
11、产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期(ERP)。 抑制钠通道(或L-型钙通道)的复活过程可延长快反应细胞(或慢反应细胞)的有效不应期,从而抑制心脏的异常兴奋传导。,有效不应期 (effective refractory period, ERP) 反映Na+通道恢复有效开放所需的最短时间。 1.有效不应期(ERP) (Na通道刚开始复活) 0相 -60mv 膜电位复极至-60至-50mv时,强刺激可以产生局部去极化,但不能传播为全面去极化的动作电位。发生在3相后期至复极基本完成。 2.绝对不应期 (ARP) (Na通道关闭) 0相 -55mv 0-3
12、相前期,在复极化的初始阶段,心肌细胞对任何刺激都不引起反应。,3.相对不应期(RRP) 过了有效不应期,强刺激可以产生动作电位。此期内,期前激动所引起的收缩称为过早搏动。,正常心脏电生理特性-有效不应期,抑制钠通道(或L-型钙通道)的复活过程,可延长快反应细胞(或慢反应细胞)的有效不应期( ERP ),-60mv,APD和ERP的关系,(1)二者同向关系(ERP绝对延长) ERP在APD内,若APD延长,ERP延长。 (2)ERP相对延长 APD ERP ERP/APD (利多卡因),心律失常的发生机制 (一)冲动形成障碍:自律性升高 后除极 (二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍 折返激动 (三
13、)分子机制:基因缺陷 离子靶点假说,第一节 心率失常的电生理基础,1.自律性或异常: 交感神经功能亢进:窦房结起搏点冲动发放加速窦性心动过速。 窦房结功能或潜在起搏点自律性:异位起搏点冲动的形成-早搏,二联律-反复出现:心动过速。 非自律细胞:心房肌,心室肌缺血缺氧: 静息电位-60mV时,亦能出现自律性异常。,(一)冲动形成异常,1、最大舒张电位水平 2、舒张期自动除极的 速率(快,自律性 增高) 3、阈电位水平(下移, 自律性增高)和膜电位 水平(上移,自律性 增高),自律性增高影响因素:,1.后除极:动作电位中继0相除极后发生的除极。 特点:频率快,振幅较小,膜电位不稳定,呈 振荡性波动
14、。 2.早后除极(EAD):发生在2相或3相中;主要由Ca2+内流增多所引起。 3.迟后除极(DAD):发生在4相中(舒张早期);主要是细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致。最大舒张电位水平较低(负值大)除极振幅大。,2.后除极,后除极 发生时间 机制 处理 早后除极 4相之前 Ca2+内流 抑Ca2+内流 迟后除极 4相 Ca2+内流 抑Ca2+、 Na+短暂内流 Na+内流 后除极特点:频率快、振幅较小、振荡性波动,膜电 位不稳定,易致异常冲动发放:触发活动,Two forms of abnormal activity, early and delayed afterdepolari
15、zations,心肌细胞的早后除极和迟后除极,Disturbances of Impulse Formation - Afterdepolarization,Afterdepolarization depolarizations that interrupt phase 3 (early after-depolarizations, EADs) (top) or phase 4 (delayed afterdepolariza-tions, DADs) (bottom). In both cases, abnormal depolariza-tions arise during or afte
16、r a normally evoked action potential. They are therefore often referred to as “triggered” automaticity, i.e., they require a normal action potential for their initiation.,折返(reentry):指一次冲动下传后,沿着 环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它 是引发快速型心律失常的重要机制之一。 单次折返 引起期前收缩(早搏) 连续折返 引起阵发性心动过速,扑动或颤动,3.折返激动(reentry),形成折返激动的条件:
17、解剖上的环形通路(reentry circuit) 心肌病变部位发生单向传导阻滞 相邻心肌细胞的ERP长短不一,3.折返激动(reentry),心律失常的发生机制-折返,传导系统,A. normal,Mechanism of reentry,A,B,C,正常冲动传导,A,B,C,折返激动的形成机制,单向阻滞,三.抗心律失常药的作用机制,降低自律性 减少后除极 消除折返,1、减慢4相自动除极速率 2、增加最大复极电位(下移) 3、上移阈电位,1、减少早后除极(抑制Ca2+内流) 2、减少迟后除极(抑制Ca2+、Na+内流),如何消除折返?,根据折返形成的条件,消除折返的方法: 改变传导性 增加膜
18、反应性,加快传导,消除单向阻滞。利多卡因促钾离子外流使最大舒张电位增大,与阈电位距离加大,传导加强。 减慢传导,变单向阻滞为双向阻滞。奎尼丁抑制钠离子内流,使Vmax降低,传导减慢。 延长不应期 延长APD,绝对延长ERP (奎尼丁为代表) 缩短APD,缩短程度APDERP,相对延长ERP (利多卡因为代表) 邻近细胞ERP趋向均一,分为四类: 1. 类钠通道阻滞药 A 奎尼丁、普鲁卡因胺 B 利多卡因、苯妥英钠 C 普罗帕酮 2. 类 受体阻断药 普萘洛尔 3. 类 延长动作电位时程药 胺碘酮 4. 类 钙通道阻滞药 维拉帕米,第二节 抗心率失常药物的分类,A类钠通道阻滞药,(1)适度阻滞钠
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