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1、已上市中药变更指导原则,变更 药品 规格 /或 包装 规格,变更 药品 的 包装 材料 和 容器,变 更 生 产 工 艺,变更 药品 有效 期/或 贮藏 条件,变更 药品 生产 场地,其 他 变 更,变更 药品 处方 中已 有药 用要 求的 辅料,涉 及 项 目,已上市中药变更研究指导原则,已上市中药变更研究指导原则,变 更 分 类,属于微小变更,其变更不会引起药用物质基础 的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响, 不会引起安全性、有效性的明显改变 。,属于中度变更,其变更对药用物质基础 或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大,属于重大变更, 其变更会引起药用物质基础的明显改变, 或对药物
2、的吸收、利用可能产生明显影响,已上市中药变更研究指导原则,类别划分的目的,便于确定变更研究的内容,有效地开展变更研究, 进行评估和申报。 但在具体研究中,类别界限可能不是很明显, 则需根据具体情况及其研究结果, 必要时应该按照较高的要求,确定类别。,基本原则及要求,(一)“必要、科学、合理”原则,已上市中药变更研究指导原则,(二)“安全、有效及质量可控”原则,(三)研究用样品要求,(四)关联变更的要求,(五)含毒性药材制剂的要求,已上市中药变更研究指导原则,变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解, 是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究 和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究 工作
3、越系统、深入,生产过程中积累的数据越充分, 对上市后的变更研究越有帮助。 因此,变更申请的研究结果应是基于对拟变更 产品的了解,并与变更内容相比较而作出的科学 合理判断。,(一)“必要、科学、合理”原则,已上市中药变更研究指导原则,(一)“必要、科学、合理”原则,申请人对变更的原因、程度、必要性应当明确, 并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面 进行全面的研究,对研究结果进行全面的分析,针对 变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进 行全面评估,通过提供的研究资料说明变更的必要性、 科学性和合理性。,已上市中药变更研究指导原则,(二)“安全、有效及质量可控”原则,申请人需要通过一
4、定的研究工作考察和评估变更 对药品安全性、有效性及质量可控性的影响,具体 研究工作宜根据变更的具体情况确定。,已上市中药变更研究指导原则,(二)“安全、有效及质量可控”原则,如果质量标准对于药品质量的可控性低, 难以评估变更的影响,应开展质量及质量标 准研究工作,提高质量标准对药品质量 的可控性。,已上市中药变更研究指导原则,(三)研究用样品要求,变更前后药品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模 样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般 采用3批样品进行3-6个月加速实验和长期稳定性考察, 并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。,已上市中药变更 的研究验证应采用 中试以上规
5、模样品,工艺有重大改变等 的变更研究应采用 生产规模样品。,已上市中药变更研究指导原则,(四)关联变更的要求,变更申请可能只涉及某一种情况的变更,也可能涉及 多种情况的变更。如,药品规格的变更可能伴随辅料的 变更,或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的 方便, 本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更 称之为关联变更。,已上市中药变更研究指导原则,(五)含毒性药材制剂的要求,含大毒 (剧毒) 药材的 制剂,含有现 代研究 发现 有严重 毒性的 药材的 制剂,含有孕妇禁用 或慎用的药材, 且功能主治为 妊娠期和哺乳期 妇女用药的 制剂。,含有分类为 有毒药材, 且为儿科用药、 妊娠期和哺乳
6、期妇女用药 的制剂,大毒药材是指国务院医疗用毒性药品管理办法(1988年)颁布的28种毒性药材和各版中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材。,已上市中药变更研究指导原则,有毒药材是指各版中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(自治区、直辖市)标准中药材的毒性大小分类不一致的,以毒性高的分类标准为依据。,变更药品规格和/或包装规格,已上市中药变更研究指导原则,变更规格应有科学、合理、必要的依据,应遵循方便临床用药的原则,其规格需根据药品用法用量合理确定,一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品
7、处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。,规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等,已上市中药变更研究指导原则,变更药品规格和/或包装规格,片剂、胶囊剂、 栓剂、丸剂等 的规格分别 以每片、 每粒、每丸 的重量表示,颗粒剂、软膏剂 、糖浆剂等的 规格以单一包装 容器中药物重量 或体积表示,涉及药品包装 中多剂量包装、 单剂量包装等 包装规格的变更,涉及辅料 变更的应 参照辅料 变更的相关 要求进行,此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,主要包括以下情形:只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变,如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更;改
8、变片剂的片重大小,胶囊剂的装量规格等。 研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质,选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究,变更药品规格和/或包装规格,I类变更,一般需要提供以下资料: 1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。 2.如有必要,提供变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。 3.变更后连续3批样品的检验报告书。 4.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形,如不涉及包装材质等的改变,一般可不提供;但如涉及包装容器空间大小等
9、影响药品稳定性的因素,应提供稳定性研究资料。,变更药品规格和/或包装规格,I类变更,此类变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响,对于缓释/控释制剂,应提供药代动力学研究资料,并根据研究情况进行临床试验研究。,变更药品规格和/或包装规格,III类变更,1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。 2.必要时,提供制剂处方研究资料。 3.变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。 4.变更后连续3批样品的检验报告书。 5.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。 6.必要时,提供相关的药理毒理研究资料。 7.、
10、期临床试验或生物等效性研究比较资料。,变更药品规格和/或包装规格,III类变更,已上市中药变更研究指导原则,变更药品处方中已有药用要求的辅料,变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。重点考察以下方面,第一,辅料的性质。 变更涉及的辅料是否 会影响制剂药物溶出 或释放行为,或为影 响制剂体内药物吸收 速度和程度的关键性 辅料。,使用新辅料的, 应按新辅料相关要求 提供研究资料,并按 照类变更要求。,第二,制剂的特性。 对于不同特性制剂, 辅料变更可能对药 品质量、疗效和安全 性造成不同的影响。,变更药品处方中已有药用要求的辅料,I类变更,此类变更不会引起药
11、用物质基础的改变,对药物的吸收、 利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变。,此类变更一般应符合以下要求:不属于缓控释等特殊制剂; 变更的辅料为常用辅料,具有法定标准,符合辅料管理要 求,且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围,应尽量 减少辅料用量,筛选最佳辅料用量;变更辅料来源、型号 或级别,其质量控制要求不应低于原质量控制要求。,变更药品处方中已有药用要求的辅料,变更药品处方中已有药用要求的辅料,I类变更应进行以下研究验证工作或提供相关资料,变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性,变更前后辅料相关情况及其质量标准,制剂处方研究资料,变更所涉及的生产工艺研究与验证
12、资料,变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料 及文献资料,质量标准,变更后连续3批样品的检验报告书,稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较,变更药品处方中已有药用要求的辅料,变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大,II类变更,变更药品处方中已有药用要求的辅料,II类变更除I类变更外还应进行以下研究验证工作,根据需要,提供药理毒理 试验资料。外用制剂需要 提供制剂非临床安全性 研究资料,临床试验或生物等效性研究 比较资料。其中临床试验研 究进行病例数不少于100对的 临床试验,用于多个病证的, 每一个主要病证病例数不少 于60对。,变更药品处方中已有药用
13、要求的辅料,此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响,III类变更,变更药品处方中已有药用要求的辅料,III类变更除I类变更外还应进行以下研究验证工作,相关的药理毒理试验 研究资料。外用制剂 需要提供制剂非临床 安全性研究资料,、期临床试验或生物等效性研究比较资料,已上市中药变更研究指导原则,变更 生产工艺,变更 生产工艺,方法,关键生产设备,参数,生产工艺路线,变更生产工艺,此类变更涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节,也可能涉及多个环节,应注意对相关的变更进行相应研究,生产工艺发生变更后,应说明具体的变更情况(包括完整的生产工艺及
14、过程控制情况),通过分析产品特性,如处方组成、适应症、临床使用等情况,既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据,全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化,以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响,并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。,无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。,生产设备的变更,主要通过设备变更前后的比较,评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更,是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。,从保证药物稳定均一、安全有效出发,在变更提取溶剂用量等工艺参数时,一般应按照类变更进行研究。若通过充分研究证明其变化不
15、大,可按类变更进行的,应提供充分的研究数据支持。,此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺(其粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或制粒工艺(缩短受热时间或降低受热温度)等,但变更为特殊的浓缩干燥方法,如微波干燥等方法,不属于此类变更。,I类变更需进行以下研究验证工作或提供资料,此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大,包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变,如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作,应进行对比研究,如药用物质变化不大
16、,属于类变更。,此类变更可根据变更的具体情况,按照如上所述的基本思路和方法,对变更前后产品进行比较研究,II类变更需进行以下研究验证工作或提供资料,此类变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、 利用可能产生明显影响,除上述类变更相关工作外, 尚需根据需要进行相关的 药理毒理试验研究,及、期 临床试验或生物等效性研究。,已上市中药变更研究指导原则,变更药品有效期和或贮藏条件,缩短有效期,严格贮藏条件,放宽贮藏条件,延长有效期,生产工艺或处方变更、 质量标准中质量控制 项目或方法发生变更 导致有效期变化不 属于I类变更,说明变更的原因, 说明变更的具体 情况、变更的必要 性和合理性 提供
17、稳定性研究 资料,包括与变更 前条件的稳定性情况 的比较,已上市中药变更研究指导原则,变更药品的包装材料和容器,变更非无菌 包装容器或 包装材料的 生产厂或供 应商、变更 非无菌固体 制剂/原料药 包装容器的 大小和/或形状,此类变更一 般对药品可 能产生较显 著的影响,变更固体制 剂包装系统 中的干燥剂 和惰性填充 物,变更非无菌 液体或半固 体制剂包装 容器的大小 和/或形状,变更直接接 触药品的包 装材料和容 器,I类,(四)变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物,此类变更包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物,但需注意变更后产品在运输和贮藏期间,其脆碎度以及其他相关物理性质不受
18、影响。 此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况,说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间,脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。,1.除(二)中提及的直接接触药品的包装材料改变。 2.对于无菌制剂,任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变,例如:从其他包装系统变更为预填充系统;从单剂量包装变更为多剂量包装;包装容器的大小和形状发生改变。 3去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。 4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化,例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。 5.变更后包
19、装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过,如新批准的包装材料,以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料,在眼用软膏制剂中未曾使用过等。,变更药品的包装材料和容器 (显著影响)举例,1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更,需根据给药装置的特点进行相应的研究工作,证明变更前后给药剂量准确性保持一致。 2.变更前后包装材料的质量标准,以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。 3.变更后连续3批样品的检验报告书。 4.稳定性研究资料,包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中,除根据药品特点进行的各项检查外,还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用,如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内,或者产品是否存在重量减少的情况等,并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。,变更药品的包装材料和容器 (显著影响)需研究验证:,Thanks and Discussion,
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