郭瑜——胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用解说版pp关t课件.ppt
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1、胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,临床药学室 郭瑜,,Company Logo,胰岛素的发现,Before insulin was discovered in 1921, everyone with type 1 diabetes died within weeks to years of its onset _1921年以前,糖尿病没有药物治疗的办法,,Company Logo,胰岛素的发现,,Company Logo,胰岛素的发现,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,【体内过程】 T1/2 4-6min,但作用可维持数小时 主要在肝肾灭活 【药理作用】 糖代谢 脂肪代谢 蛋白质代谢 促进钾离子内流,
2、胰岛素的药理作用,胰岛素的药理作用,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,基础和进餐时的胰岛素分泌模式,,Company Logo,糖负荷后胰岛素分泌的双时相,胰岛素的分泌时相,Time (mins),时间 (分钟),第一时相:快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激, 在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱 第二时相:延迟分泌相,,Company Logo,I相分泌决定餐后血糖水平,抑制肝脏内源性葡萄糖产生 抑制胰升糖素分泌,增加肝脏,肌肉,脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取,胰岛素 I相分泌,抑制脂肪分解,减少游离脂肪酸浓度,餐后 血糖,,Company Logo,胰岛素的分泌及生
3、理,胰岛素的分泌时相,第一时相:快速分泌相 第二时相:延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右,,Company Logo,胰岛素降糖作用的昼夜节律,上午10点作用最强,而下午作用最弱 糖尿病患者清晨5-9点血糖、尿糖升高,上午11点达到高峰,所需要的胰岛素量大一些,同时此时人体对胰岛素最为敏感,,,Company Logo,胰岛素的结构,高浓度下,可以形成六聚体和二聚体 多以六聚体存在,注射入皮下才能分解为二聚体,,Company Logo,Add your title in here,胰岛素与胰岛素类似物,胰岛素的分类,按照作用特点分类,,Compan
4、y Logo,按物种不同 胰岛素不断研发进步的趋势,,Company Logo,按物种分类:动物胰岛素,动物胰岛素不足多 1 、胰岛素过敏反应 2、免疫性胰岛素抵抗 3、局部注射位置的脂肪萎缩 高纯度人胰岛素,,Company Logo,按物种分类基因重组人胰岛素,Yeast cells (Saccharomyces cerevisiae) Science Image,http:/www.psmicrographs.co.uk/yeast-cell-saccharomyces-cerevisiae-/science-image/80014325,Escherichia coli (E. col
5、i) bacteria Science Image,,Company Logo,合成胰岛素的优点,首先酵母菌和大肠杆菌可以在实验室中仅含有葡萄糖、维生素和盐的简单基质中生长,能够稳定的分泌完整的具有完好三维结构的人胰岛素分子,且不分泌对人体有害物质,生长稳定,增生快,没经过滤,层析和结晶后纯度可以达到99.9%,按物种分类胰岛素类似物,起效慢:血药浓度达峰时间1.5-2.5小时 必须在餐前30分钟注射,依从性差 餐后血糖控制不理想 夜间及重度低血糖发生率高,使用人胰岛素面临的问题,,Company Logo,胰岛素结构的临床意义,Mol/l,扩散,毛细血管膜,皮下组织,103,104,105,
6、109,Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923-54,六聚体,二聚体,单体,按物种分类胰岛素类似物,,Company Logo,改变胰岛素的结构和理化特性,方法,改变氨基酸组合,用钴离子替代锌离子,在分子链上增加脂肪酸连,增加与白蛋白结合的亲和力,增加六聚体的强度,改变等电点,,Company Logo,胰岛素类似物的分类,胰岛素类似物,模拟餐时峰值胰岛素的类似物,,Company Logo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物速效,作为药物的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(脯氨酸) 采用基因技术将其替换成其他氨基
7、酸 Aspart: B28脯氨酸天门冬氨酸 Lispro: B28脯氨酸赖氨酸 B29赖氨酸脯氨酸,,Company Logo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物门冬胰岛素,Pro,Asp,,Company Logo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物门冬胰岛素,分子结构的改变使诺和锐分子间聚合力降低,皮下注射后能快速 由六聚体解离为单体,更快的被吸收入血,峰值时间40-50分钟,峰值时间80-120分钟,模拟餐时峰值胰岛素的类似物赖脯胰岛素,赖脯胰岛素,,Company Logo,,Company Logo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物,比常规胰岛素吸收更为迅速,代谢快,作用时间短更 好的 降低餐后1小时和2
8、小时的血糖 较少发生低血糖 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用,较普通胰岛素对血糖的控制更有效,,Company Logo,胰岛素类似物的分类,胰岛素类似物,,Company Logo,模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素,甘精胰岛素是人胰岛素类似物(甘精胰岛素): 在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸,A21位由甘氨酸 替代天门冬氨酸,,Company Logo,模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素,甘精胰岛素缓慢释放的机制,澄清溶液 (PH 4.0) 皮下(PH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久,,Company Logo,模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素,无峰值,释放
9、平稳,可以持续24小时,,Company Logo,模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素,无明显胰岛素吸收峰值,,Company Logo,模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素,Capillary membrane,6聚体的稳定性 双6聚体的形成 白蛋白的结合,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液 PH=7.4,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,37,,Company Logo,模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素延迟作用,主要的延迟作用 增加自我聚合,不再延迟 与受体结合,皮下组织,循环,组织间液,次要的延迟作用 与白蛋白可逆性结合 缓冲吸收的差异,,Company Logo,模拟基础
10、胰岛素的类似物总结,Detemir在B链C末端加14碳的脂肪酸链,可与血循环中的白蛋白结合,也可与靶组织中的白蛋白结合。Detemir -白蛋白复合物延长了其半衰期(约14小时)。 Glargin在A链21位和B链C末端修饰,PH4.0时稳定,在皮下中性环境形成微沉淀,缓慢释放。(Aventis LANTUS) 临床多用于睡前注射,控制基础血糖,而不易引起低血糖。,,Company Logo,胰岛素类似物的分类,胰岛素类似物,,Company Logo,双时相胰岛素类似物,提供基础胰岛素,控制空腹血糖,提供餐时胰岛素,控制餐后血糖,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素,全面控制血糖,减少 注射
11、次数,平衡疗效与方便性,预混胰岛素,应用广泛的胰岛素治疗方案 速效成分模拟餐后胰岛素分泌,降低餐后血糖 中效成分模拟基础胰岛素分泌,降低基础血糖 预混胰岛素的优点是注射次数少,方便,血糖控制效果较好,缺点是,不能完全模拟生理胰岛素分泌模式,尤其对于午餐后血糖水平控制不理想,,Company Logo,中性鱼精蛋白胰岛素(NPH) 属中效制剂 鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配,0.4 mg/100 iu,鱼精蛋白无多余 二者呈相当的比份(Isophane proportion) 只需加微量的锌使制剂稳定:锌0.016 0.04 mg/100 iu NPH与RI混合应用时,由于无多余的鱼精蛋白,故R
12、I不被吸附,以速效形式存在,鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 属长效制剂 鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu,鱼精蛋白有过剩 需有过量锌使制剂稳定:锌0.2 mg/100 iu 如PZI与RI混合应用,有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效 PZI约可吸附其本身半量的RI,,Company Logo,Add your title in here,胰岛素与胰岛素类似物,胰岛素及类似物信息汇总,胰岛素及类似物信息汇总,胰岛素及类似物信息汇总,,Company Logo,常用胰岛素作用特点,常用的餐时胰岛素比较,中国2型糖尿病防治指南2010版,正规胰岛素作用时间 与其剂量相关 ,剂量越大,
13、作用时间越长。 常量5-15u持续时间为5-8小时。 可以作为静脉注射的胰岛素,门冬胰岛素与赖脯在适应症上的区别,基础胰岛素比较中效胰岛素,NPH被改良为混悬状态,延迟了从注射部位的吸收,使它具有更长的作用时间 NPH的吸收峰值出现在注射后57小时,存在明显的作用峰值,可导致低血糖,尤其在大剂量注射后,其低血糖发生风险更高 为降低夜间低血糖发生风险,在可能的情况下,单用NPH应尽量在睡前给药,而避免在晚餐时给药,基础胰岛素长效胰岛素及其类似物,长效胰岛素及其类似物没有或仅有小的药理/生理作用峰。 目前动物长效胰岛素在临床中较少使用,其推荐同长效胰 岛素类似物。 长效胰岛素类似物:甘精胰岛素、地
14、特胰岛素 甘精胰岛素能在皮下组织的中性环境中沉淀,使它具有更 长的持续作用时间,且无明显的作用峰值,降低了夜间低 血糖事件。 地特胰岛素,由于白蛋白和其脂酰化的胰岛素之间的结合 是可逆的,98%的胰岛素可与血浆白蛋白结合,此后再逐 渐被缓慢释放,使地特胰岛素具有更长效的作用。,基础胰岛素比较,中国2型糖尿病防治指南2010版,,Company Logo,胰岛素分子安全性比较,,Company Logo,胰岛素分子安全性比较,胰岛素促有丝分裂比较,预混胰岛素比较,中国2型糖尿病防治指南2010版,,Company Logo,其他胰岛素,珠蛋白锌胰岛素 :珠蛋白锌胰岛素是胰岛素、珠蛋白(从牛血红蛋
15、白中获得)和氯化锌结合而制成的灭菌澄明溶液。 半合成人胰岛素:将猪胰岛素第30位丙氨酸,置换成与人胰岛素相同的苏氨酸,即为半合成人胰岛素。,,Company Logo,我院现有胰岛素品种,,Company Logo,胰岛素的纯化,20世纪70年代,20世纪60年代,1926年,胰岛素原的发现,层析技术,胰岛素 结晶体,小于10ppm 称之为纯化胰岛素 纯化的主要目的:胰岛素的前体等杂质减少或者清除,这种前体可以使得机体诱导产生抗胰岛素抗体。,纯化的优点:可很好的保持活性,所以没有必要在低温保存。只要不忽冷忽热,可以很简单的运送几个星期而不会活性丧失。,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,胰岛素与胰岛
16、素在妊娠期的应用,妊娠糖尿病的诊断标准,胰岛素应用的相关资料整理,胰岛素治疗方案的制定、调整,妊娠糖尿病的控制目标,胰岛素的应用时机与原则,IADPSG2010,,Company Logo,International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classication of Hyperglycemia in Pregnancy,妊娠期胰岛素的应用诊断标准,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,妊娠糖尿病的诊断标准,胰岛素应用的相关资料整理,胰岛素治疗方案
17、的制定、调整,妊娠糖尿病的控制目标,胰岛素的应用时机与原则,Standards of Medical Care in Diabetesd2012,,Company Logo,V. DIABETES CARE,妊娠期胰岛素的应用控制目标,目标 血浆血糖(mmol/L)2,空腹和餐前血糖 3.9-6.5 餐后血糖 8.5 HbA1c 7%, 避免低血糖的情况下尽可能6.5%,中国2型糖尿病防治指南(2010 ),孕前糖尿病患者在计划妊娠前即应停用口服降糖药物开始胰岛素治疗,孕前血糖控制目标,妊娠期间胰岛素应用时机与原则,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,妊娠糖尿病的诊断标准,胰岛素应用的相关资料整理,
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