第八章 肿瘤遗传学.ppt
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1、肿瘤遗传学,郑州大学医学院 医学遗传学教研室 徐朝阳,了解肿瘤遗传机制及防治的科学,2010年11月,Please mute Your cell phone!,当前,肿瘤的治疗效果已经差强人意,但是,我们一直在追求更高的目标,了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢,因此,相关研究方兴未艾,并取得了许多成果,跟着我,认识肿瘤的遗传性,了解肿瘤发生的机制,分享肿瘤研究的最新成果,肿瘤发生的遗传现象,1.肿瘤病因中遗传因素的证实,肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象,1.1 肿瘤发病存在种族和群体差异,1.2 肿瘤发病具有家族聚集现象,癌家族 家族性癌,指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高
2、,发病年龄较早,通常按常染色体显性方式遗传。,A.癌家族,1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.,1.肿瘤发生率高;2.某种肿瘤发病率高; 3.肿瘤有多发性;4.发病年龄早; 5.符合常染色体显性遗传特点。,Li-Fraumeni综合征(LFS)是以乳腺癌为主的癌家族综合征,呈AD, 还患有脑瘤,骨肉瘤,横纹肌肉瘤,白血病,肺癌,结肠癌,肾上腺皮质癌等。,B.家族性癌,是指一个家族中多个成员患同一种癌,通常是较常见的癌瘤,患者一级亲属发病率远高于一般人群。,例:12%25%的结肠癌患者都有家族史。,例:乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体34倍。,2. 某些肿瘤或综合征是单基因遗传
3、的方式,常染色体显性遗传的恶性肿瘤 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,2.1 AD的恶性肿瘤综合征,视网膜母细胞瘤(MIM 180200) Wilms瘤(MIM194070),A.视网膜母细胞瘤,概述:发病率1/21000-1/10000,多在4岁以前发病,20%的患者2岁前就诊。 遗传机制:13q14缺失 临床表现:眼内期 继发青光眼期 眼外蔓延期 全身转移期 分类:遗传型 非遗传型,B. Wilms瘤,概述:发病率为1/10000,3/4的肿瘤发生在4岁以前,90%在20岁前发生。 遗传机制:11p中间缺失 临床表现:常为无症状的上腹部肿块,向胁部鼓出。表面光滑、实质性,较固定,大者可超越
4、腹部中线。早期不伴有其它症状,常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。,2.2 AR的恶性肿瘤综合征,Bloom综合征(MIM210900) 着色性干皮病(MIM 278700) Fanconi贫血(MIM227650),A.Bloom综合征,遗传机制 基因定位于15q26.1,编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员。 好发人群 东欧犹太人 临床特征 身材矮小,免疫功能缺陷,慢性感染,日光敏感性面部红斑,轻度颜面畸形,多在30岁前发生各种肿瘤和白血病。,B.着色性干皮病,临床特点,罕见的、致死性常染色体隐性遗传病,发病率为1/250000 遗传性核苷酸切除修复系统缺陷 皮肤对紫外线敏感
5、 异常皮肤色素沉着,早发性皮肤癌,C. Fanconi贫血,分子遗传学基础:FA基因指导核酸外切酶,缺乏时,不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体(T-T). 实验室检查: 患者染色体自发断裂率增高,尤其以染色单体畸变多见,双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。,3.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式,江苏启东地区肝癌的遗传度(一级亲属)达53.08% 乳腺癌:母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者, 其一级亲属再发风险将高达40-60%,芳烃羟化酶与肺癌,芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃,包括从吸烟获得的各种芳烃,从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。 AHH诱导的多态性是肺
6、癌易感性的重要遗传因素。,4. 染色体异常与肿瘤之间具有密切关系,染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征。 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914,4.1 肿瘤细胞的染色体数目异常,瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机,常见8,9,12,21增多或7,22,Y减少。 非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一,但数目变化并不反映恶性程度。 。,肿瘤细胞,断裂,环状染色体,缺失,双着丝粒染色体,微小体,重复,4.2 肿瘤细胞的染色体结构异常,特异性标记染色体 经常出现于同一种肿瘤细胞中,对该肿瘤具有代表性的异常染色体。,非特异性标记染色体,标记染色体(Marker chromosome
7、)是指频繁的出现于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。,CML患者的费城染色体,1.作为CML诊断依据,约95%的CML病例中存在Ph1 染色体; 2.用于预后判断 Ph1阴性CML对治疗反应差,预后不佳; 3.用于早期诊断 Ph1染色体先于临床症状出现。,临床意义,其他特异性标记染色体,Burkitt淋巴瘤(85%),肺癌,conclusion,肿瘤是可以遗传的; 有些肿瘤是单基因遗传(AD,AR),有些是多基因遗传 染色体畸变与肿瘤也有一定关系,肿瘤发生的遗传机制,原癌基因激活+抑癌基因失活,癌基因是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断,是由原癌基因突变而来的。,原癌基因是人和动物细胞中固有的一类
8、正常基因,通常不表达或低水平表达,在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有重要功能。,1. 原癌基因激活是肿瘤发生的始动因素,癌基因与原癌基因的区别,序列上高度同源; c-onc有内含子,v-onc无内含子; v-onc有致癌能力,而c-onc无,但突变后可能致癌;,癌基因的发现,1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤,几十年后,他证实了病原体为罗氏病毒,为此获得1966年的诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒,获1975年诺贝尔奖。 1976年H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因。,通过转
9、染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。,原癌基因,生长因子,生长因子受体,信号转导因子,细胞凋亡调控因子,转录因子,1.1 原癌基因按其产物功能可以分为五类,A.生长因子,表皮生长因子 转化生长因子-/ 骨形成蛋白 神经生长因子 成纤维细胞生长因子 粒细胞集落刺激因子 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 血小板衍生生长因子 红细胞生成素 血小板生成素 肝细胞生长因子 ,作用:激活cylinD的表达,cell,受体,生长 因子,正常过程,被修饰过的不完全受体,无需配体,持续发出增殖信号,正常增值,异常增殖,erb基因,增殖信号,突变,B.生长因子受体,C.信号转导因子,促进细胞分裂的信号传递体系 S
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