第八章抗生素09.ppt
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1、1,第八章 抗 生 素 Antibiotics,2,1,2,3,4,5,氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics),四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics ),b-内酰胺类抗生素(b-lactam antibiotics ),氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics ),大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics),第八章 抗 生 素,3,抗生素定义,是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物,或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物,在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的
2、药物。 抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病; 某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗; 免疫抑制、刺激植物生长作用。 不仅用于医疗,而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,4,来源,生物合成(发酵):使微生物加快新陈代谢,产生抗生素。 化学全合成 半合成方法 通过结构改造,得到半合成抗生素: 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力,5,抗生素的作用机制,干扰细菌细胞壁合成:使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜:影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成:干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯
3、霉素 抑制细菌核酸合成:阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等,6,第一节 -内酰胺抗生素 -Lactam Antibiotics,7,概 述,主要指青霉素类和头孢菌素类。 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用;1941起,青霉素G开始应用于临床。 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点,因此对其进行结构修饰,得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。,8,1945年发现头孢菌素;1962年第一代头孢菌素用于临床。 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素,先后出现第二代、第三代和第
4、四代。 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点,在临床上得到了大量的应用。 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重,目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。,9,一、基本结构特点和作用机制,定义:分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。 -内酰胺环的作用: 四元环张力较大,其化学性质不稳定,易发生开环导致失活; -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。,10,1. -内酰胺类抗生素的分类,青霉素类青霉烷 头孢菌素类头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷 单环-内酰胺,11,2. -内酰胺类抗生素的化学结构特点,-内酰胺环:除单环-内酰胺抗生素外,
5、-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。 羧基:与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链:-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,12,手性: 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子,具有活性的绝对构型是2S,5R,6R。 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子,具有活性的绝对构型是6R,7R。 -内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关,而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关,旋光异构体间的活性有很大的差异。,青霉素类 头孢菌素类,13,立体化学: -内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面,青霉素沿N1-C5轴折叠,头孢菌素沿N1-C6轴折叠。,青
6、霉素,头孢菌素,青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像,14,所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构,它决定着微生物细胞的形状,保护其不因内部的高渗透压而破裂。,3. -内酰胺类抗生素的作用机制,15,以革兰氏阳性菌为例: -细胞壁富含多层较厚的黏肽,围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括:肽链的增长和肽链的交联。,细胞壁生物合成示意图,16,青霉素作用本质: 因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似,可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ,竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合,导致该酶失活。 这种不可逆
7、的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻,细胞壁的结构不完整,进而导致杀死细菌。,17,4. -内酰胺类抗生素的选择性,哺乳动物细胞无细胞壁; 细菌细胞有细胞壁: G+的细胞壁黏肽含量比G-高; 青霉素对G+的活性比较高。,18,二、青霉素类,1.天然青霉素 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 苄青霉素(青霉素G,Penicillin G)具有临床应用价值,第一个临床应用的抗生素,生物发酵得到。,青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素N,青霉素K,青霉素F,双氢青霉素,19,青霉素钠,Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素,由青霉菌Penicillium notatum等的
8、培养液中分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸(pKa 2.652.70),不溶于水,可溶于有机溶媒(乙酸丁酯)。 临床上常用其钠盐,以增强其水溶性,其水溶液在室温下不稳定,易分解。 故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针,注射前用注射用水新鲜配制。,20,青霉素的结构特征可从两个角度来分析:可以认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成,也可以看成由Cys、Val及侧链构成。,21,penicillins类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成,两个环的张力都比较大。 另外,benzylpenicillin结构中-内酰胺环
9、中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭,易受到亲核性或亲电性试剂的进攻,使-内酰胺环破裂,当进攻试剂来自细菌则产生药效,当进攻试剂来自其他情况则导致benzylpenicillin失效。,22,临床应用及特点,临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 优点:副作用小。 缺点: 不能口服给药,只能注射给药,常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解,用粉针,注射前新鲜配制。 (胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解,失去活性) 某些病人中易引起过敏反应,严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ,每天至少注射两次;肌注疼痛。 耐药性:长期使用过程中,细菌逐渐
10、产生一些分解酶,如-内酰胺酶,产生耐药性。,23,延长作用时间的方法,与分子较大的胺制成难溶性盐,肌注后可缓慢吸收,作用时间延长,但血药浓度不高,不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林; 羧基酯化,延长作用时间醋甲西林。,普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin,24,2. 半合成青霉素,青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题 取得重大进展 口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 G+,G-,25,2.1 耐酸青霉素,在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V,抗菌活性低,但是具有耐酸性的特点,不易
11、被胃酸破坏,可以口服。 氧原子的存在,可降低羰基上氧的电子云密度,阻碍了青霉素的电子转移,不能生成青霉二酸,所以对酸稳定。 设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物,如非奈西林、丙匹西林和阿度西林,口服吸收良好。,青霉素V,非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin,26,2.2 耐酶青霉素,由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶,使青霉素分解失去活性。 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶,由于三苯甲基的空间位阻,阻止了化合物与酶活性中心的结合。,27,2.2 耐酶青霉素,苯唑西林:第一个耐酶、耐酸的青霉素,可口服、注射,引入苯甲异噁唑
12、环是重大进展。,在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团,阻止药物与酶的活性中心作用,保护药物分子中的-内酰胺酶。,28,2.3 广谱青霉素,从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱,但是对G-菌作用强于青霉素; 其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链,侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。,29,2.3 广谱青霉素,在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等,发展了广谱的半合成青霉素。,阿莫西林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱;口服吸收好,血药浓度高。,30,本品的侧链为对羟基苯甘氨酸,有一个手性碳原子,临床用其右旋体,其构型为R构型。 amoxi
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