第八章环境中有害物质对人类.ppt
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1、第八章 环境中有害物质对人类遗传的影响,第一节 环境中有害因素对人类遗传物质的影响 第二节 环境中有毒物质反应的遗传学基础 第三节 环境中有害物质对优生的影响,第一节 环境中有害因素对人类遗传物质的影响,环境中有害因素对人类遗传物质的影响有三个方面: 突变形成 癌形成 致畸效应 致突变、致癌、致畸三者简称为毒理遗传的三致效应。,一、 环境中有害物质的致突变作用,1.基因突变的概念 突变:指机体在有害因素的影响下,细胞核内的遗传物质发生变异。 致突变原:具有诱变作用的环境因素。,基因突变是染色体上一个基因内部化学结构的改变,是一个基因(gene)变成它的等位基因(allelomorph,简写为a
2、llele)。 分类:它可以发生在染色体水平,形成细胞学上可见的染色体畸变(chromosomal aberration);也可以发生在DNA水平,形成细胞学上不可见的基因突变(gene mutation)。,1.点突变(point mutation) 指DNA上单一碱基的变异。 2.缺失(deletion) 指DNA链上一个或一段核苷酸的消失。 3.插入(insertion) 指一个或一段核苷酸插入到DNA链中。,4.倒位或转位(transposition) 指DNA链重组使其中一段核苷酸链方向倒置、或从一处迁移到另一处。 5.双链断裂 对单倍体细胞一个双链断裂就是致死性事件。,突变或诱变对
3、生物可能产生4种后果: 致死性; 丧失某些功能; 改变基因型(genotype)而不改变表现型(phenotype); 发生了有利于物种生存的结果,使生物进化。,2.致突变的分子机制,1 化学诱变剂及其诱变机理 (1)碱基类似物 诱变原理:化学药物分子结构与DNA碱基相似,在不妨碍基因复制的情况下能渗入到基因分子中。在DNA复制时引起碱基配对差错,最终导致碱基对替换,引起突变。,(2)改变DNA化学结构的诱变剂 DNA诱变剂:与DNA起化学反应并改变碱基氢键特性的物质。 亚硝酸(HNO2):氧化脱氨作用,氧化作用以氧代替A和C的C6位置上氨基。请看下图:,烷化剂 如:甲基磺酸乙酯 EMS,CH
4、3SO2(OC2H5) 硫酸二乙酯 DES,SO2(OC2H5)2 乙烯亚胺 EI,H2CCH2 / N 1 H 烷化剂的诱变作用主要是通过烷化作用改变基因的分子结构,从而造成基因突变。 烷化作用:通过烷基置换其它分子氢原子的作用。,诱变原理: EMS、MMS等烷化剂都带有1个或多个活泼的烷基,这些烷基能够加入碱基的许多位置形成烷基化碱基,改变氢键的结合能力。请看下图:,给鸟嘌呤添加甲基或乙基,使它的作用像腺嘌呤(A),产生配对误差,使GC变成AT。,使鸟嘌呤烷基化后从DNA链上脱落下来,造成脱嘌呤作用而留下一 个缺口,影响DNA的复制,或使核苷酸顺序缩短,引起碱基替换或移码突变。,与DNA中
5、的磷酸结合成不稳定的磷酸酯,再分解成磷酸和脱氧核糖,使DNA断裂,引起突变。,同一DNA分子或不同DNA分子间的两股链形成交键(crosslinkage),使一个或几个核苷酸丢失或被切除。,羟胺:作用专化:只与胞嘧啶(C)起作用,使胞嘧啶C6位置上的氨基羟化变成象T(胸腺嘧啶)的结合特性,DNA复制时与A(腺嘧啶)配对形成GC与AT的转换。请看下图:,G C AT,(3)结合到DNA分子上的化合物 诱变剂:2-氨基吖啶、吖啶橙、ICR-170等。 能嵌入DNA双链中的碱基之间,引起单一核酸的缺失或插入,造成突变。,2 物理诱变因素及其诱变机理 (1)电离辐射:能量极高的辐射,能使轨道上的电子完
6、全离开原子,而造成电离,这样的辐射叫电离辐射。 电离辐射的作用:直接作用和间接作用。 (1)直接作用:射线与被照射物质直接发生作用而引起的反应。即通过能量的量子击中染色体,诱发基因突变和染色体断裂。 (2)间接作用:经由射线处理后形成的环境损伤而起的反应。例如:使细胞中的水电离,产生各种游离基团(H.;OH.等), 游离基团在作用于DNA分子而改变DNA分子的结构.,电离辐射的作用的特点: (1)诱发突变的频率与辐射剂量成正比,剂量与诱变剂之间在很大范围内呈线性关系。即剂量增加一倍,突变频率增加一倍,但突变率不受辐射强度的影响。 例如:2000r果蝇精子6%X隐性致死 4000r果蝇精子12%
7、X隐性致死 (2)具有积累效应:辐射强度是指单位时间内照射的剂量数。倘若照射剂量不变,不管单位时间内所照射是多还是少,基因突变率总是保持一致。对果蝇来讲(处理精子),与照射剂量有关,与照射方式无关。低强度长时间与高强度短期照射诱发突变数一样。其他生物这种关系不太明显。,紫外线照射诱发突变 作用机理:由于紫外线能量较低,不足以使原子电离,只能产生激发作用。紫外线最有效的波长为2600A0左右,DNA吸收紫外线后,引起DNA结构改变的形式很多:DNA链的断裂、DNA分子内和分子间的交联、DNA与蛋白质的交联、嘧啶的水合作用和二聚体的形成等,其中主要的是水合物和二聚体的形成。形成链内或链间的嘧啶二聚
8、体(TT、CC或CT之间的二聚体),影响复制和转录。形成水合胞嘧啶等,使DNA复制时碱基错配,GA;GT。紫外线还有间接诱变作用,如用紫外线照射过的培养基培养微生物,可引起微生物突变。 紫外线的适用范围:由于紫外线穿透力很弱,所以一般只用于微生物或高等生物配子以及培养中的细胞的诱变作用,高等生物的诱变很少用。,3.DNA损伤的修复,DNA损伤修复(repair of DNA damage)是在细胞中多种酶的共同作用下,使DNA受到损伤的结构大部分得以恢复,降低了突变率,保持了DNA分子的相对稳定性。,DNA的修复机制,使损伤逆转,如光活化,脱烷基化等; 切除受损部分,然后通过复制或重组予以置换
9、; 错配修复; 当修复无效时,基因组的连续性可通过旁路进行。,(一)回复修复,这是较简单的修复方式, 一般都能将DNA修复到原样。,1.光修复,2.单链断裂的重接 3.碱基的直接插入 4.烷基的转移,(二)切除修复(excision repair),是修复DNA损伤最为普遍的方式。 这种修复方式普遍存在于各种生物细胞中,也是人体细胞主要的DNA修复机制。,(三)重组修复(recombinational repair),上述的切除修复在切除损伤段落后是以原来正确的互补链为模板来合成新的段落而做到修复的。但在某些情况下没有互补链可以直接利用,例如在DNA复制进行时发生DNA损伤,此时DNA两条链已
10、经分开,其修复可用下图表示:,4.突变的后果,体细胞突变的后果 生殖细胞突变的后果,二、环境中有害物质的致癌作用,1、与致癌有关的几个基本概念 致癌作用:是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌:指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。,癌基因:携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。 原癌基因:正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列,称为原癌基因。 肿瘤抑制基因:又称抗癌基因,是指抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达的基因,只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达导致肿瘤的发生。,2.化学致
11、癌物的种类,根据致癌物在体内发挥作用的方式可分为: 直接致癌物:不经过代谢活化即具有活性;,间接致癌物:大多数致癌物必须经代谢活化才具有致癌活性称为间接致癌物。 前致癌物(procarcinogen):在其活化前称为前致癌物; 终致癌物(ultimate carcinogen):经过代谢活化后的产物称为终致癌物; 近似致癌物(proximate carcinogen):在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌物。,遗传毒性致癌物,(大部分“经典”的有机致癌物基本属于这一大类),直接致癌物 其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活性,能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(
12、adduct)。 这类物质绝大多数是合成的有机物,包括有:内酯类(如-丙烯内酯,丙烷磺内酯和,-不饱和六环丙酯类);烯化环氧化物(如1,2,3,4-丁二烯环氧化物);亚胶类;硫酸类酯;芥子气和氮芥等;活性卤代烃类(如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯),其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多,致癌活性下降。除前述烷化剂外,一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂,以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性,通常其顺式异构体的活性较反式异构体高。,间接致癌物 这类致癌物往往不能在接触的局部致癌,而在其发生代谢活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大
13、类。人工合成的包括有:多环或杂环芳烃如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等;单环芳香胺(如邻甲苯胺、邻茴香胺);双环或多环芳香胺(如2-萘胺、联苯胺等);喹啉(如苯并(g)喹啉等);硝基呋喃;偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等);链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不同,作用的靶器官也不同;烷基肼中二甲肼可致癌,肼本身有弱致癌力;甲醛和乙醛;氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌,其中,以氨基甲酸乙酯(乌拉坦,亦称脲烷)致癌能力最强,卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。,天然物质及其加工产物在国际抗癌联
14、盟(IARC)1978年公布的34种人类致癌物中占5种,取黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。 黄曲霉毒素B1已是最强烈的致癌物之一,黄曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黄曲霉毒素B2和G2本身不致癌,但认为B2可在体内经生物转化小部分成为B1,故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素B1对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝癌,在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是 GSH转移酶的活力水平较高,能有效地解毒。 一些毒菌的产物,如环孢素A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。这些物质常作为药物使用。,烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等致癌物。烟草的烟气中更含有多种致
15、癌物,如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物,这就是提倡戒烟的原因之一。嚼食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。 槟榔中的槟榔碱可形成亚硝胺,口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。,无机致癌物 钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌,其中镍和钛的致癌性最强。,(1)亚硝胺类,这是一类致癌性较强,能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高,能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。 (2)多环芳香烃类,这类致癌物以苯并芘为代表,将它涂抹在动物皮肤上,可引起皮肤癌,皮下注射则可诱发
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- 第八 环境 有害物 质对 人类
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