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1、第八章第八章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 内容提要 1.染色体异常与肿瘤:异常种类及标记染色体 2.癌基因:分类与激活 3.抑癌基因: 4.肿瘤发生的遗传学说:单克隆、二次突变与 多步骤损伤学说 5.临床遗传性肿瘤: 第一节 癌家族综合征 癌症的遗传性,最早是从癌症的家族聚集现象发现的,如胃 癌家族、肝癌家族、最典型的例子还要算G家族。 第二节 染色体异常与肿瘤 肿瘤的细胞遗传学 一、肿瘤染色体理论的提出 1912年,Boveri:海胆幼胚细胞不均等分裂 染色体分配不平衡 失去正常生长特性 肿瘤染色体理论:来源于正常细胞,异常染色体缺陷细胞, 恶化原因染色体畸变 二、肿瘤的染色体异常 单克隆起源 多
2、克隆性细胞 干系(stem line):占主导数目的克隆细胞系。 众数(modal number):干系肿瘤细胞的染色体数目。 旁系(side line):干系以外占非主导数目的克隆细胞系。 1、肿瘤的染色体数目异常 非整倍体 亚二倍体 超二倍体 亚三倍体 9号 (9q) 首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系,为Boveri的肿瘤染色体理论提 供了实验证据 Ph染色体有重要的临床意义: Ph染色体对慢性粒细胞白血病有较强的特异性,大约95 的慢性粒细胞白血病患者Ph染色体为阳性。 Ph染色体有早期诊断价值,它可见于慢性粒细胞白血病 早期患者的骨髓细胞中,且可以先于临床症状出现。 可作
3、为判定治疗效果的一种指标。化学治疗后Ph染色体 可减少、消失,因此可用于判断疗效。 特异性标记染色体还有Burkitt淋巴瘤的14q染色体等。 vBurkitt淋巴瘤(BL) t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32) 四、肿瘤中其他特异性标记染色体改 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有,即同一染色体可出现在不 同肿瘤中,或不同的染色体异常可见于同一肿瘤中,像这样只见于 少数肿瘤细胞中,对于整个肿瘤来说不具代表性的染色体称为非特 异性标记染色体。 肿瘤中其他特异性标记染色体改变 病名 染色体异常 Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤) t(8;14)(q24;q32)
4、 脑膜瘤 del(22)(q12),-22 视网膜母细胞瘤 del(13)(q14) 慢性粒细胞白血病急性变 8 ,17q 急性白血病 -7 , 9 Wilms瘤 del(11)(p13 p14) 结肠息肉 8 , 14 小细胞肺癌 del(3)(p14 p23) 肺腺癌、肺鳞癌 del(6)(q23 qter) 黑色素瘤 7 , 22 鼻咽癌 t(1;3)(q41;p11) 乳腺癌 1号染色体长臂的易位 NF2 RB WT1 癌基因癌基因(oncogene)(oncogene):是指能引起细胞恶性转化的基因。是指能引起细胞恶性转化的基因。 第三节 癌癌 基基 因因 vv1910, 1910,
5、 RousRous, Rous sarcoma virus (RSV), Rous sarcoma virus (RSV) vv1963, 1963, DulbeccoDulbecco, ,癌基因假说:癌基因假说:病毒可使正常细胞恶变为癌细胞病毒可使正常细胞恶变为癌细胞 vv1970, 1970, BaltimoreBaltimore 结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等50%的恶性肿瘤。 (1)N端酸性转录激活区:激活转录,介导蛋白间 相互作用。与mdm2蛋白( p53负调控因子)结合。 (2)序列特异性结合区(核心区):特异性结合 DNA,突变区域(6个位点,40% p53 错义突变)。 (3)寡
6、聚区:介导自身蛋白四聚体的形成。 (4)羧基端:与DNA非特异性结合,参与核心区与 DNA结合时的错构调节。 4 个 功 能 区 DNA 损伤 P53水平 升高,G1 期停止 分裂前修复 细胞凋亡 DNA 损伤 P53失活, G1期停止 不能 增殖 肿瘤 分裂不良 或死亡 细胞分化、 PIG3 GADD45 IGF-BP3BAXMDM2 p21 PCNA(增殖细胞核抗原 ) CDK mdm2蛋白 负反馈 DNA复制 p53基因的失活机制: (1)自身突变, p53蛋白失去结合能力,最重要。 (2)MDM2癌基因的负调节 。被刺激表达的mdm2 蛋白形成一反馈调节环,与p53蛋白结合、催化其降
7、解,抑制p53蛋白的反式激活,使其抑制增殖、诱导 细胞凋亡、分化的功能丧失。 (3) p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用。 结合后促进其降解,抑制其功能活性。 如 DNA肿瘤病毒蛋白SV40大T抗原、腺病毒 E1B 转化蛋白、人乳头瘤病毒E6蛋白等。 肿瘤抑制基因及其产物 肿瘤抑制基因 染色体定位基因产物及其功能 基因异常引起的肿瘤 遗传型散发型 Rb113q14p110细胞周期调节视网膜母细胞瘤小细胞肺癌等 WT111p13锌脂蛋白,结合DNAWillm瘤肺癌等 p5317p13.1p53,细胞周期调节Li-Frameni综合征肺癌,乳腺癌 等 NF117p11.2GTP酶活化蛋白神经纤维病,
8、 型 DCC18q21参与细胞表面作用未知结肠直癌 APC5q21 家族性腺瘤息肉 MCC5q21-22 家族性腺瘤息肉 第五节 肿瘤发生的遗传学说 一、肿瘤的单克隆起源假说 (monoclonal origin hypothesis of tumor) 单个 体细胞 基因突变 前癌细胞 肿瘤细胞 单克隆增殖细胞群 单克隆起源的证据: 白血病、淋巴瘤 相同的免疫球蛋白基因表达, 相同的T细胞受体基因重排, 相同的标记染色体, 实体瘤 相同的癌基因或肿瘤抑制基因突变。 (FISH法) 致癌因子促癌因素 体细胞突变和克隆选择的结果 女性X连锁基因分析: 胚胎早期 随机失活 嵌合体 依赖于G6PD活
9、性 的细胞染色 女性杂合子 女性恶性肿瘤癌细胞都含有相同失活的X染色体。 X 1 X 2 X 1 X 2X 1 X 2 X 1 X 2 X 1 X 2 失活 野生型 X 1 X 2 二、 二次突变学说 视网膜母细胞瘤20世纪、70年代,Alfred Knudson 遗传性:40%,双侧性、多发性、早发性、家族性, 早15 30个月。 非遗传性:60%,单侧性、单发性、发病迟、散发性。 二次突变学说(two mutation theory) 二次打击论(two-hit theory) 细胞恶性转化两次或两次以上的突变 第一次,生殖细胞或父母遗传 体细胞 第二次,均发生在体细胞 The two m
10、utation theory (RB,13q14) occasional cell Inactivates one of its two good Rb genes 三、 肿瘤的多步骤损伤学说 美麻省理工Land等人(1983)发现: 过量增殖 大鼠胚胎成纤维细胞 癌细胞 两种致癌基因的联合作用,每个基因只完成一个步骤。 多步骤损伤学说(multistep lesion theory) 多步骤致癌(multistep carcinogenesis)假说 多个相关基因的协同作用,多阶段的演变,被激活、失 活,时间(先后顺序),空间(相互配合),共同作用。 转染 EJ-H RAS RAS,v-my
11、c 大肠癌发生的多阶段模型 染色体 的变化 转 移 基因 的变化 5q变异 或缺失 12p 变异 18q 缺失 17p 缺失 18q, 8p 缺失 APC, MCC DNA低 甲基化 ras DCC p53 DCC等 细 胞 生 长 增 强 正 常 肠 上 皮 腺 瘤 I 腺 瘤 II 腺 瘤 III 癌 多 阶 段 癌 变 癌 癌的机理 遗传因素 环境因素 癌基因的激活 通过环境中的致癌物诱导基因 突变 点突变 病毒启动子插入 基因扩增 例如:香烟中含有的 基因的重排(易位) 可使p53抑癌基因第246位 碱基 发生置换 诱发 肺癌 抑癌基因的失活 点突变 碱基的缺失、插入 霉菌产生的 染色
12、体的缺失 毒素可使p53抑癌基因第 24位 碱基的甲基化 碱基发生置换 肝癌 的发生 DNA修复酶基因 的突变失活 第六节 临床上的遗传性肿瘤 AD 视网膜母细胞瘤 Gene RB1 (retinoblastoma) Chromosomal location 13q14.1q14.2 Inheritance Autosomal dominant, with incomplete penetrance in around 50% of cases. Prevalence 1 in 20,000. Around 10% of cases have a familial basis. Wilms瘤
13、由Max Wilms医师于1899年首先予以描述,又称肾母细胞瘤 。肿瘤起源于后肾胚基组织,为儿童期肾脏最常见的恶性肿 瘤,多发生于儿童,偶见于成人。多数为散发性,但也有家 族性病例的报道(占1%2.4%),以常染色体显性方式遗传 ,伴不完全外显性。部分病人伴有不同的先天畸形。 肾母细胞瘤的发生与位于11q13的WT-1基因(Wilms tumor-associated gene)的丢失或突变有关。 Bloom综合征(Bloom syndrome,BS) 染色体不稳定综合征:AR,AD,XR;不稳定性、易患肿 瘤。 1、 临床特征 身材矮小、免疫功能缺陷、面部红斑、颜面部畸形,肿瘤 、白血病(
14、30岁前);犹太后裔。 AR 2、 细胞遗传学改变 染色体不稳定性 1)染色体断裂 结 构畸变;颊粘膜间 期细胞 微核。 2)姐妹染色单体 交换(SCEs)。 3)编码序列、非 编码序列之间 断裂性突变。 4)短期培养淋巴 细胞四射体。 BrdU 5溴脱氧尿苷 dT 脱氧胸苷 基因定位于15q26.1 基因全长4.5 kb,ORF长4251 bp 蛋白质为159 kDa,1417个氨基酸残基 编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员 Bloom综合征 vBLM基因 Bloom综合征的分子遗传学诊断 体外培养细胞 BLM 基因组DNA PCR扩增全长cDNA SSCP技术筛查 异常片段序列分析
15、Bloom综合征的细胞遗传学诊断 正常细胞 SCEs 10 Bloom患者细胞SCEs :50 100 短期:T、B淋巴细胞, 骨髓细胞 B淋巴细胞系(EB病毒 转化) 长期 T淋巴细胞系 成纤维细胞系(SV40转 化) 3、分子遗传学 BLM基因 AR 15q26.1 转录 4.5kb的mRNA , 有效可读框4251个核苷酸残基 。 翻译 蛋白质159 kD、1417 aa 基因编码产物:RecQ DNA解链酶 DNA依赖性三磷酸腺苷酶 DNA解链酶 蛋白质的生物学功能:修复 BLM基因突变 突变型blm蛋白缺乏RecQ DNA解链酶活性 无法修复异常的DNA结构 染色体不稳定性 Fanc
16、oni anemia贫血(范可尼贫血) 1927年,Fanconi报道兄弟三人间患一种综合征,表现为先 天性畸形、贫血,骨髓脂肪化,至今文献记载的病例已超过 l000例。本病无种族或地区差异,一家中可见多人发病。 【临床表现】 本病为一种常染色体隐性遗传,多510岁发病,男:女 人约1.3:1,属于先天性再生障碍性贫血。患者智力低下,发 育差。随年龄增长逐渐出现发育停滞现象。血象提示全血细胞 减少,网织红细胞绝对值减少。贫血为正细胞或稍大细胞性。 一些病例红细胞寿命缩短,血红蛋白F增加,骨髓增生减低, 但发病初期可增生活跃。浆细胞和组织嗜碱细胞增多。这类病 人除有典型再障表现外,还伴有多发性的
17、先天畸形(皮肤棕色 色素沉着,骨骼畸形、性发育不全等)。其病因可能是染色体 的异常。同时,还会伴有精子减少等其它特征,经常与其它疾 病伴发。 There are at least 13 genes of which mutations are known to cause FA: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM and FANCN. FANCA in 16q24, FANCC in 9q22, and FANCG in 9p13, and to the ra
18、rer phenotypes: FANCD2 in 3p25. FANCE in 6p21, and in 11p15, Bone marrow transplantation is the accepted treatment 共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia,AT) 是一种较少见的常染色体隐性遗传病,发病率为0.51.O10 万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内 分泌的原发性免疫缺陷病。其主要临床表现是婴幼儿期发病的 进行性小脑性共济失调,眼球结膜和面部皮肤的毛细血管扩张 ,反复发作的副鼻窦炎和肺部感染,对射线的杀伤作用极其敏 感,染色体不
19、稳定性,易患癌症,免疫缺陷等。Louis- Bar(1941)首先描述了该病,Boder和 Sedgwick(1977)综述分析 了该病例,命名为AT,又称Louis-Bar综合征。 AT是一种染色体不稳定综合征,具有自发性染色体断裂和重排的特征, 常见有t(14q+;14q-),即同源14号染色体易位,也有14号染色体与7、8号或X染色 体易位的现象。染色体断裂点多见于14q11q12、 7p13p15和7q32q35。 Gene NameATM (Ataxia telangiectasia mutated) is responsible for the vast majority of A -T cases.Location11q22-q23.1 vXP,MIM 278700MIM 278700 着色性干皮病 遗传性遗传性核苷酸切除修复缺陷核苷酸切除修复缺陷 皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感 异常皮肤色素沉着异常皮肤色素沉着 早发性皮肤癌早发性皮肤癌 谢 谢 2009-8
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