第十一章激素2008.ppt
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1、第十一章 激 素,Hormones,激素的概念,“激素”是由内分泌腺(垂体、肾上腺、胰岛、甲状腺、性腺)上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质,被血流带到体内特别部位靶器官发挥作用。 现在发现很多神经递质如肾上腺素(Adrenaline)及前列腺素(Prostaglandin)事实上也起着激素的作用。,Hormones & Receptors,第一节 前列腺素 Prostaglandins,前列腺素(PG)是一类五元脂环带有二个侧链(上侧链7个碳,下侧链8个碳)的二十个碳的酸。 分子中五元脂环取代基(羟基及氧)的不同将PG分为A,B,C,D,E,F等类型,用PGA,PGB,PGF表示。
2、 分子侧链双键数标在右下角,如:PGE1、PGF2。 9位立体情况标在数字之后。PGF2,图:前列腺素的结构与命名,前列腺素发现历史,30年代中期Goldblatt及Von Euler 分别发现人精液中含有一种引起平滑肌及血管收缩的体液成分,证明是脂溶性物资。 1957年Bergstorm分离出两种PG纯品(PGF1,PGF2)并证明具有极强的生理活性。 60年代出现前列腺素类化合物研究高潮。 1964年EJCorey用全合成法制备PG成功,并得到许多类似物。 PG类药物可用于终止妊娠和催产、治疗胃溃疡及肠炎和抗血栓形成作用。,图:前列腺素的生物合成,常见的PGs类药物,PGE1 前列地尔 A
3、lprostadil 用途:扩张血管,抑制血小板血栓素的合成。用于治疗心绞痛、心肌梗死、脑梗死。,常见的PGs类药物,PGE2 地诺前列酮 Dinoprostone 收缩子宫平滑肌,用于妊娠早期流产。,常见的PGs类药物,PGF2卡前列素 Carboprost 收缩子宫平滑肌,用于抗早孕、扩宫颈及中期引产。,常见的PGs类药物,PGF2酯 卡前列素甲 Carboprost Methlate 收缩平滑肌,用于抗早孕,扩宫颈及中期引产。,常见的PGs类药物,PGF2衍生物 拉坦前列素 Latanoprost 用于治疗青光眼,常见的PGs类药物,PGI2 前列环素 Prostacyclin 具有抗血
4、小板凝集作用和扩张血管作用,用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死。,米索前列醇 Misoprostol,Misoprotol是PGE1类似物,是为了防止PGE1在体内代谢快的现象而进行结构改变,C15羟基引入C16后,又引入甲基,位阻原因而稳定。,PGE1,Misoprostol,Misoprotol的应用,PGE1衍生物 米索前列醇 Misoprostol 抑制胃酸分泌,保护胃粘膜。用于消化道溃疡和妊娠早期流产。,Misoprotol 进入体内后,首先水解成米索前列酸, 成为活性形式发挥作用,水解点,前列腺素掌握内容,前列腺素(PG)结构特征: 是一类五元脂环带有二个侧链(上侧链7个碳,下侧链8
5、个碳)的二十个碳的酸。 前列腺素主要药理作用: 终止妊娠和催产、治疗胃溃疡及肠炎和抗血栓形成作用。,第二节 肽类激素 Peptide Hormones,肽类激素由氨基酸通过肽键连接而成。 最小肽类激素,促甲状腺素释放激素(TRH)由三个氨基酸组成。 一般肽类激素药物在十个以上,甚至几百个氨基酸组成。 一般肽类分子量高于5000称为蛋白质。,肽类激素药物的来源,肽类激素可用脏器为原料提取或用全合成制得。 2030个氨基酸的肽类激素由全合成制得。如降钙素可用全合成制得。 其它合成较难的多肽激素,可用基因工程技术来合成。 组合化学方法是肽类激素药物的重要方法。,肽类结构的书写方式,书写肽类结构时,按
6、国际惯例将氨基酸的英文缩写,自左向右排列,左为氨基末端(N-末端),右边为羰基末端(C-末端)。 肽类激素的性质取决于所含氨基酸的性质,如酸碱性、紫外吸收性质等等。 多肽激素胃肠道难吸收,受酶作用失活,一般不作口服用药。,常见的多肽药物,常见的多肽药物,常见的多肽药物,胰岛素 Insulin,胰 岛 素 结 构 图,Insulin的来源,Insulin由胰-细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素(Glucogon)等的激动而分泌的一种蛋白质激素。 首先分泌的是84个氨基酸组成的长链多肽胰岛素原(Proinsulin)经酶作用,切去31、32、60三个精氨酸连接的链,断裂
7、生成Insulin,进入血液而起作用,同时生成没有作用的C链。,Proinsulin 链断裂生成Insulin及C链,胰岛素的人工合成,1921年首次从动物胰中得到Insulin结晶。 1955年阐明其全部氨基酸序列的一级结构。 1965年我国科学家最早将Insulin全合成成功。 在1966年科学通报(17卷3期)上有这样一段文字“世界上第一次用人工方法合成的蛋白质已经于1965年在中华人民共和国诞生了,是我国科学工作者在理论科学研究方面争得的一项世界冠军它标志着人工合成蛋白质的时代已经开始。”,胰岛素的生理药理作用,Insulin受体普遍存在于各种细胞膜上。Insulin与受体结合后抑制核
8、苷酸环化酶活性,增强磷酸二酯酶的作用,从而减少ATP转化为cAMP,同时加速cAMP的分解。 它也使细胞膜的通透性增加,促进葡萄糖进入细胞内,加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖原合成,起调节糖代谢的作用。 Insulin能促进脂肪细胞中6-磷酸葡萄糖生成,使乙酰辅酶A增加,有利于脂肪合成。通过促进氨基酸活化,也增进蛋白质合成。,胰岛素的沿用历史,不同动物(牛、羊、猪、人)胰岛素氨基酸有差异。其中猪的差异最小,B链C末端一个氨基酸差别。猪的末端为Ala(丙氨酸)人为Thr(苏氨酸)。 长期以来应用最多的是猪胰岛素。易产生免疫反应,如自发性低血糖、耐药性、加速病人胰功能衰竭和引起过敏等。 改用人胰岛素,两
9、者差别B链C末端氨基酸。 用酶化学和半合成法,变C-末端丙氨酸为苏氨酸。 2000年中国药典收载人胰岛素为基因工程产品。,中国研究成功基因重组人胰岛素并投入生产,1998年,由吉林省通化东宝药业股份有限公司研制成功的“基因重组人胰岛素”,根据九十年代最新的分子生物学理论,采用全新的生物工程技术,其各项技术指标均达到或超过进口同类品种的标准。 “基因重组人胰岛素”的研制成功,不仅填补了中国基因工程技术产品的一项空白,而且使中国成为世界上第三个能够生产基因重组人胰岛素的国家。 中国“基因重组人胰岛素”的诞生,结束了国内糖尿病患者长期依赖进口人胰岛素的历史,也表明中国生物工程技术达到了世界领先水平。
10、,降钙素,(1)降钙素:降钙素为甲状腺C细胞分泌的32个氨基酸组成的多肽激素,分子量为3419。 具有降血钙和降血磷的作用。当血钙增高时,降钙素分泌增加。骨和肾都是降钙素的靶组织,降钙素可直接作用于破骨细胞上的受体,抑制破骨细胞的活性,抑制骨吸收。降钙素注射后15分钟,即观察到破骨细胞的活动受抑制,数量减少,使骨骼中钙的释出减少,而血液中钙进入骨骼的过程仍继续,从而血钙降低。降钙素可抑制近端肾小管对钙和磷的重吸收,小剂量降钙素抑制小肠钙的吸收,而大剂量降钙素可促进小肠钙的吸收。 有研究显示,各年龄组女性的血降钙素水平较男性为低,绝经后妇女血降钙素水平较绝经前妇女低。推论降钙素水平降低可能为女性
11、易患骨质疏松症的原因之一。,肽类激素掌握内容,肽类药物有哪些,有什么特点。 80年代后人胰岛素的生产采用了什么最新技术?,第三节 甾体激素,Steroid Hormones,甾体激素 Steroid Hormones,基本结构:环戊烷并多氢菲,甾体激素 Steroid Hormones,从生理、药理功能来讲可分: 性激素 肾上腺皮质激素,雄激素,雌激素,孕激素,糖皮质激素,盐皮质激素,甾体激素 Steroid Hormones,从化学角度可分为雄甾烷、雌甾烷和孕甾烷,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,甾体激素类药物的主要药理作用,甾体激素,包括性激素和肾上腺皮质激素,是哺乳动物内分泌系统 的重要内源性活
12、性物质,具有极重要的医药价值。 其主要药理作用为调节性功能、促进机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗以及生育控制。,甾体类药物的发展历史,主要研究在19321939年代。 先后得到雌酮(Estrone1932年)、雌二醇(Estrodiol 1932年)、睾酮(Testosterone1935年)及皮质酮(Corticosterone1939年)等的纯品结晶。 植物甾体成分薯芋皂甙的发现,给甾体激素药物的大量生产成为可能。 一些甾体激素的全合成,如18-甲基炔诺酮用全合成方法制得,从而摆脱了完全依靠天然来源的状况。,薯芋皂甙元,醋酸孕甾双烯醇酮,假薯蕷皂素二乙酸酯,由薯芋皂甙元合成醋酸孕甾双烯醇酮
13、反应路线,一、甾体雌激素 Estrogens,是最早发现的甾体激素。 主要生理来源:卵巢分泌。 临床上用于雌激素缺乏症,性周期障碍、避孕、更年期综合症、骨质疏松等。 天然的雌激素有雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)及雌三醇(Estriol)。,天然雌激素(活性比 1 : 0.3 : 0.1),雌二醇脱氢酶,雌二醇脱氢酶,16-羟化酶,16-羟化酶,雌二醇 Estradiol 1,雌 酮 Estrone 0.3,雌三醇 Estriol 0.1,雌二醇 Estradiol,化学名称:雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,雌二醇 Estradiol 结构特点,母核为雌甾烷
14、,A 环为芳香环为其结构特点。 体内Estradiol是由睾酮(Testosterone)经芳构化酶(Aromatase)(一种细胞色素 P450的复合酶)将A环芳构化形成。,Aromatic 芳香环酶,雌二醇 Estradiol 制剂,Estradiol 口服后在肝及胃肠道迅速失活,口服无效。 避免失效可做成栓剂、霜剂或透皮贴剂使用。 雌二醇具有极强的生物活性,10-810-10mol/L就能表现活性。 结构改造主要是为了便于口服使用。,乙炔雌二醇(Ethinylestradiol),口服有效的雌激素药物,17位引入乙炔后,肝中17位羟基的硫酸酯化代谢受阻,胃肠道也可抵御胃肠道微生物破坏。口
15、服活性比雌二醇大1020倍,口服避孕药最常用成分。,炔雌醚及尼尔雌醇(Nilestriol),3位羟基醚化,环戊醚得到炔雌醚和尼尔雌醇。 醚化增加脂溶性,在脂肪中储存,缓慢释放,为长效雌激素药物。,炔雌醚,尼尔雌醇,体内缓慢降解出3羟基化合物而起作用,口服5mg可以延效一个月,尼尔雌醇为我国开发的长效雌激素药物。,Estradiol 成酯衍生物,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,3位或17酯化产物都需要在体内水解成 Estradiol后才发生作用,这两个位置合成都非常方便。,雌激素受体 (Estrogen Receptor,ER),Estradiol进入靶细胞后,与胞浆中的4s型ER结合,成为E-4s
16、型ER复合物,在适当条件下(如一定温度下)E-4s型ER蛋白复合物改型为E-5s-ER复合物,此复合物对核的亲和力增加,进入核后与DNA上特定的核苷酸序列相互作用,诱导mRNA的合成,mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成,这种特异蛋白产生各种各样的生理活性。,Estradiol进入靶细胞与受体结合模式图,雌激素的替代物,雌激素特点:A环为芳香环,天然植物资源中未发现有A环芳香化的甾体来源。 从43酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂,使雌激素来源变得很困难。 人们开始寻找结构简化、制备方便的合成代用品。,己烯雌酚 Diethylstilbestrol,化学名称:(E)-4,4-(1,2-二乙基
17、-1,2-亚乙烯基)双苯酚 (E)-4,4-(1,2-Diethyl-1,2-ethenediyl)bisphenol,雌激素替代物的典型代表,己烯雌酚与雌二醇结构比较,己烯雌酚,雌二醇,其它雌激素活性成分,天然植物中A环芳香化的甾体少。 体内从43酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂,使雌激素来源变得很困难。 好在雌激素的活性结构专一性差。 从植物成分中至少获得30类,1000多种非甾体化合物显示有雌激素活性。,一些非甾体激素的结构类型,57,Historical Overview cont,1972 Structural similarities with estradiol propo
18、sed to confer estrogenic activity to (S)-equol 1980-90s Can isoflavones be used as “phytoestrogens”?,Kurosawa, K.; Ollis, W. D.; Redman, B. T.; Sutherland, I. O. Chem. Commun. 1968, 1265-1267. Shemesh, M.; Lindner, H. R.; Ayalon, N. J. Reprod. Fertil. 1972, 29, 1-9.,结合雌激素 (Conjugated Estrogens),Prem
19、arin Pregnant Mare Urine (名称的组成),结合雌激素(Conjugated Estrogens,商品名Premarin),1942年美国FDA批准了Wyeth Ayerst 惠氏公司的产品Premarin 作为治疗绝经期menopause 妇女的潮热(Hot Flash)。 Premarin为孕马尿提取,为马的雌激素代谢产物。 1986年认为,雌激素缺乏导致妇女骨质疏松,过去的短期用药,变成了预防骨质疏松的长期用药,Premarin 1999年销售为15亿美元。 结合雌激素被认为40的欧美妇女使用结合刺激素,每年有20亿美元的市场,国内已经有同类药物出现。,结合雌激素
20、(Conjugated Estrogens,Premarin),因为是从孕马尿中提取得到的雌激素,为天然混合的激素产品。除主要成分以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份外(分别占50-63及22.5-32.5),尚存在少量17-雌二醇、马荼雌酮、马荼雌酚及它们的硫酸酯单钠盐,据认为有50种以上成分。 其中所含少量成份是因为天然来源难以分离而夹杂,或在药效学上起协同作用或者是因商品化的需要而有意保留,真正的纯天然物质,类似中药初提取产品。,孕马尿的收集,雌酮硫酸 单钠盐,马萘雌酮硫酸 单钠盐,马烯雌酮硫酸 单钠盐,马烯雌酚 硫酸单钠盐,17雌二醇 硫酸单钠盐,结合雌激素在胃肠道吸收进入体
21、内后再释放出Estrone 及马烯雌酮而发挥作用,因而在体内是一平衡反应。,Cenestin 国外新药,On March 24, 1999, FDA approved a new synthetic conjugated estrogens product, Cenestin. Cenestin is made of nine synthetic estrogen components and is approved for short-term estrogen replacement therapy to treat vasomotor血管舒缩 symptoms, such as hot
22、flashes and sweating. The product is manufactured by Duramed Pharmaceuticals.,国内同类药物,新疆特丰药业,2005年从家孕马尿中成功提取结合雌激素并开发出原料、片剂和乳膏系列新产品,一举打破了美国公司60多年的行业垄断。 新疆孕马结合雌激素乳膏产品走向国际市场。,雌激素的新用途,现在研究成果,雌激素对心血管疾病,老年痴呆都有一定的治疗和预防效果。 骨质疏松治疗也有了雷诺昔芬和非激素药物 阿仑膦酸盐(alendronate,福善美,Fosamax)的出现。,risedronate,阿仑膦酸盐,雌激素拮抗剂,非甾体雌激素
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