第十五章肝的生物化学.ppt
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1、第十五章 肝的生物化学,Biochemistry of Liver,概 述,人体最大的腺体 肝动脉/门静脉双重血液供应 肝静脉/胆道两个输出通道 丰富细胞器和酶系统 细胞膜通透性大,细胞中有丰富的各种亚细胞 细胞内含酶的种类、数量丰富,新陈代谢最活跃,肝是人体重要的器官,具有多种多样的代谢功能,它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。 同时,肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。,目 录,第一节 肝脏在代谢中的作用 第二节 肝脏的生物转化作用 第三节 胆汁和胆汁酸盐代谢 第四节 胆色素的代谢与黄疸,Section 1 Function of Liver in Ma
2、terial Metabolism,第一节 肝脏在代谢中的作用,*维持血糖浓度恒定,保障全身各组织,尤其是大脑和红细胞的能量供应。,肝糖原的合成与分解; 糖异生; 糖酵解途径。,肝内进行的糖代谢途径:,一、肝在糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内的糖代谢,饱食状态 肝糖原合成;过多糖则转化为脂肪,以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主; 脂肪动员酮体生成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,作用:在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。 肝内进行的脂类代谢主要有: 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化; 酮体的生成; 胆固醇的合成与转变; 脂蛋白与载脂蛋白的合
3、成 (VLDL, HDL, apoC); 脂蛋白的降解等,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收 分泌胆汁,其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的-氧化、 胆固醇的降解与排泄(胆汁酸)、LDL 的降解 运输 合成与分泌脂蛋白、载脂蛋白,如VLDL,三、肝在蛋白质代谢中的作用,在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质(球蛋白除外) 清除血浆蛋白质(清蛋白除外) 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等(支链氨基酸除外)。 解氨毒(合成尿素);胺类的生物转化,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存
4、 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。 维生素的运输 合成视黄醇结合蛋白;合成Vit D结合蛋白。 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3; 水溶性维生素辅酶的组成成分。,五、肝在激素代谢中的作用,激素主要在肝中转化,降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 主要方式:生物转化。,激素的灭活 (inactivation of hormone),Section 2 Biotransformation Function of Liver,第二节 肝的生物转化作用,体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等,以及由外界进入人体的各种异物、毒
5、物,大多不能转变为建造组织细胞的原料,也不能彻底氧化分解供能,故称为非营养物质。非构件成分、非供能物质。,一、生物转化作用的概念,生物转化作用(biotransformation)* 机体对各种非营养物质进行的代谢转变,包括氧化、还原、水解以及各种结合反应,使其水溶性提高、极性增强,易于通过胆汁和尿液排出体外。,主要器官:肝是主要器官,肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,内源性:如激素、胺类等,外源性:如药物、毒物等,转化对象: 非营养物,对体内的非营养物质进行转化,使其灭活 (inactivate),或解毒(detoxicate); 更为重要的是可使这些物质的溶解度增加,易于排出体
6、外。,生物转化的意义,例 外,少数药物需在体内经第一步转化后,才有活性。如环磷酰胺、水合氯醛等需经生物转化才能成为有活性的药物。 部分非营养物质经生物转化反而毒性增强。如:黄曲霉素B1经氧化后成为直接致癌物, 解毒与致毒的双重性,生物转化反应的主要类型,第一相反应: 氧化、还原、水解反应 第二相反应: 结合反应,氧化反应是最主要的第一相反应,由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。,(一)氧化反应,依赖P450的单加氧酶 组成:Cyt P450,NADPH+H+,NADPH-细胞色素 P450还原酶 存在部位:肝细胞微粒体内(滑面内质网) 作用:能直接
7、激活氧分子,使一个氧原子加到作用物分子上,生成羟基化合物;另一个氧原子还原为水,因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。,1.单加氧酶系,单加氧酶催化的基本反应: RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 产物:羟化物或环氧化物 举例:,苯胺,对氨基苯酚,存在部位:线粒体内 催化的反应: 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,2. 单胺氧化酶 ( monoamine oxidase, MAO),存在部位:胞液中 催化的反应: 醇脱氢酶催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶催化醛类生成酸。 将乙醇最终氧化成乙酸,3. 脱氢酶系,乙醇在体内的代谢,通常人体中都存在醇脱氢酶,且数量基本相等,但缺少醛脱氢酶的
8、人较多。醛脱氢酶的缺少,使酒精不能被完全分解为水和二氧化碳,导致饮酒后体内乙醛堆积。,乙醇,醇脱氢酶,乙醛,醛脱氢酶,乙酸,乙醇在体内的代谢,为什么酒后会“头重脚轻”?“口齿不清” ?“恶心呕吐”?,硝基还原酶 (nitroreductase)和偶氮还原酶( azoreductase) 将硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。这类化合物多见于食品防腐剂、工业试剂、食品色素、化妆品等。,(二)还原反应,多种水解酶类,包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等。 主要分布于胞液,可催化不同类型物质的水解。,(三)水解反应,某些非营养物质的极性基团可与一些内源性小分子物质结合,使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变,
9、这就是生物转化中的结合反应。,(四)结合反应,结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素。 反应场所:多在肝细胞的微粒体、胞液或线粒体内进行。 结合剂:葡萄糖醛酸(GA)、硫酸、乙酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等,最多见的结合反应 葡萄糖醛酸基的直接供体:尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) UDPGA来自糖醛酸循环,1. 葡萄糖醛酸(GA)结合反应:,UDPG脱氢酶,糖醛酸途径生成葡萄糖醛酸,催化酶:葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferase, UGT) 。,举例:,苯酚,+ UDP,苯-葡糖醛酸苷,多环芳烃的生物转化反应,反应场所:在胞浆中进行 结
10、合对象:各种醇、酚、芳胺类化合物。 硫酸供体:3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸(PAPS)。 催化酶:硫酸转移酶 (sulfate transferase),2. 硫酸结合反应,芳胺类化合物(-NH2)主要在胞液乙酰基转移酶作用下与乙酰辅酶A的乙酰基结合。 苯甲酸、苯乙酸(-COOH)则可在线粒体酶系作用下,先与辅酶A结合形成酰基辅酶A,再与甘氨酸或谷氨酰胺结合,3. 酰基结合反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,酰基结合反应,4. 谷胱甘肽结合反应:,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,5. 甘氨酸结合反应,苯甲酰CoA,甘氨酸,马尿酸,辅酶A,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,6. 甲基化反应
11、,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基供体:S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),结合反应,1反应的连续性 2反应类型的多样性 3解毒与致毒的双重性,三、生物转化作用的若干特点,肝的生物转化作用解毒作用,影响因素:年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等 意义:指导用药 如:肝细胞损伤时,生物转化能力低下,药物的灭活速度较低-肝病病人用药 如:新生儿肝微粒体葡糖醛酸转移酶在出生后8周才达到成人水平,而体内90%的氯霉素是与葡糖醛酸结合后解毒,故新生儿易发生氯霉素中毒;新生儿黄疸,四、影响生物转化的因素,药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用,苯巴比妥可诱导肝微粒体中单加氧酶系及UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的合成 长
12、期服用导致机体对苯巴比妥类催眠药的转化能力增强,从而产生耐药性。 临床上可用苯巴比妥治疗新生儿黄疸。,Section 3 Metabolism of Bile and Bile Acids,第三节 胆汁和胆汁酸的代谢,一、胆汁,主要有机成分 胆汁酸盐(含量最高),胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称,以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁酸盐,简称胆盐 (bile salts)。 胆汁中特有的化学成分包括胆汁酸盐(bile salts)、胆色素、胆固醇和卵磷脂等。,二、胆汁酸的代谢,胆汁酸(bile acid)是胆汁中的主要化学成分,占胆汁固体成分的一半以上。是胆固醇在肝中的主要转化产物。,按结构分
13、,(一)胆汁酸的分类,游离胆汁酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,结合胆汁酸-羧基与甘氨酸或牛磺酸结合,牛磺胆酸,甘氨胆酸,按来源分,初级胆汁酸(primary bile acid),次级胆汁酸(secondary bile acid),胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸,包括脱氧胆酸及石胆酸,7a-脱羟,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,石胆酸,鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,部位:肝细胞的胞液和微粒体中 原料:胆固醇 关键酶:胆固醇7-羟化酶,(二)胆汁酸的代谢,1初级胆汁酸的生成:,胆固醇(27C),7a-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C
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