第十六章解热镇痛抗炎药.ppt
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1、解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药 (antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) 非甾体抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) 阿司匹林类药物 主要作用机制:前列腺素(prostaglandin,PG) 环氧合酶(cyclo-oxygenase) 三项共同的药理作用:解热、镇痛、抗炎 常见的解热镇痛抗炎药分类,自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及NSAIDs作用环节,COX-1 COX-2,NSAIDs,收缩子宫,血栓素,环内过氧化物,白三烯,环 氧 酶,花生四烯酸(AA),膜磷脂
2、,血栓素,前列腺素合成过程,环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物分类,IC50cox-2 IC50cox-1,选择性:相对的 不可逆性抑制:阿司匹林 可逆性抑制:其他NSAIDs 不良反应 COX-1:较多 COX-2:较少。但罗非昔布因有可能增加心血管疾病的发生率而全球撤回。 镇痛作用部位:外周为主要。也存在中枢直接作用,解热作用,COX,解热镇痛抗炎药对内热原引起的发热有解热作用,对直接注射PG引起的或调定点正常的发热无效,对正常者体温无影响,体温调定点,PLA2,某些疾病(感染、组织炎症、器官移植、肿瘤),内热原增加(IL-1/6、TNF、IFN等细胞因子),PG(PGE2) 合成增多,
3、花生四烯酸 膜磷脂,CNS 下丘脑 体温 调节 中枢,发热,cAMP,镇痛作用,组织损伤、炎症等 化学致痛物质 PG s 花生四烯酸 膜磷酯 (组胺、缓激肽等) 痛觉感受器(神经末梢) 疼痛,COX,作用部位:主要在外周组织起作用,但不排除中枢 作用特点:强度比吗啡弱; 对慢性钝痛有很好疗效,对各种创伤剧痛、内脏绞痛无效; 无欣快感,无成瘾性,无呼吸抑制,PLA2,解热镇痛药,抗炎作用,炎症过程: 急性炎症期早期局部血管扩张,毛细血管通透性增强。 其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集。 晚期炎症组织增生。 抗炎作用: PGs是参与炎症反应的重要活性物质,ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制
4、炎症局部的PGs合成,减轻或消除炎症反应,只是对症治疗。 抑制某些细胞黏附分子活性表达。NSAIDs的治疗作用强度与其抑制COX的强度正相关。但也有例外,如吲哚美辛的抗炎能力就明显高于其抑制COX的能力,提示其抗炎机制可能除了抑制PGs合成外,尚有其他机制。,抗炎作用,炎症组织 PGs 花生四烯酸 膜磷酯 炎症早期反应,COX,PLA2,1.PGs是参与炎症反应的重要活性物质,NSAIDs抑制炎症局部的PGs 合成,减轻或消除炎症反应 2.抑制某些细胞黏附分子活性表达,致炎物质 (组胺/缓激肽 /5-HT/LTs等),NSAIDs,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吲哚乙酸类 吲哚美辛
5、、舒林酸 芳基烷酸类 布洛芬、萘普生 邻氨基苯甲酸类 双氯芬酸 烯醇酸类 吡罗昔康,美洛昔康 吡唑酮类 保泰松 烷酮类 萘丁美酮 二芳基吡唑类 塞来昔布 磺酰苯胺类 尼美舒利,非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药,概述,治疗作用 不良反应,水杨酸类 (salicylates),水杨酸钠,刺激性大,仅外用,抗真菌及溶解角质,阿司匹林,最常用,阿司匹林aspirin (乙酰水杨酸acetylsalicylic acid),吸收 口服迅速吸收,并迅速被酯酶水解 分布 以水杨酸盐形式分布全身组织,包括关节、脑脊液。血浆蛋白结合率高 消除 氧化结合肾排泄,尿液pH影响排泄 小剂量(1g/日),
6、一级动力学消除, t1/2=23h 大剂量(1g/日), 零级动力学消除, t1/2=1530h,体内过程,1. 解热、镇痛 常用剂量(0.30.6g/日)适用于多种原因引起的发热、轻中度疼痛如头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经等。 解热作用与氯丙嗪不同,镇痛作用与镇痛药不同。 2. 抗炎、抗风湿作用 用最大耐受量(46g/d) 适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗,急性风湿热的诊断。 3. 抗血栓形成作用(小剂量抑制血小板聚集) 小剂量(40325 mg/日),适用于防治动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成。 较大剂量可抑制血管PGI2合成。 4.其他:抗白内障;抗老年
7、性痴呆;防止妊娠高血压等。,药理作用及临床应用,-,花生四烯酸,阿司匹林,血小板,花生四烯酸,血管内膜,COX-1,COX-1,PGH2,PGH2,TXA2合成酶,PGI2合成酶,TXA2,PGI2,血小板聚集,血栓形成,-,不良反应 1、胃肠道反应 临床表现:恶心、呕吐;较大剂量长期大量服用,可致为粘膜损伤,胃出血。 胃粘膜损伤机制: 直接损伤:水杨酸刺激。 COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG,如PGE2。 禁忌症:胃溃疡、胃出血禁用 措施:饭后服;服肠溶片;合用抗酸药。,2、凝血障碍 小剂量抑制血小板聚集,延长出血时间,如果不是用于治疗方面,则成了副作用。 大剂量长期应用,可抑
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